一种他米巴罗汀的合成新工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种白血病治疗药物他米把罗汀(I)的合成方法，主要是提出了一条新的合成路线， 步骤如下：以苯胺、对氯甲酰基苯甲酸甲酯为原料反应，得中间体对苯氨甲酰苯甲酸甲酯，此中间体在无 水条件下和2，5-二氯-2，5-二甲基己烷付克环合，得中间体4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8 -四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸甲酯，然后水解得4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2 -萘)氨甲酰]苯甲酸(I)，即他米巴罗汀。该合成路线简单，操作方便，环保，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种他米巴罗汀的合成新工艺。
技术介绍
他米巴罗汀(I)是一个RARα激动剂，专门针对急性早幼粒细胞性白血病(APL)患者对于全反式维甲酸(ATRA)耐药或者对于药物毒性不耐受这些问题进行设计，适用于APL复发或难治性病例的治疗。临床研究表明它对ATRA引起复发的APL病人有减轻症状的功效，相比以前ATRA联合化疗方法，副作用更小，是一个很有前景的治疗APL的药物。他米巴罗汀由日本新药株式会社开发，于2005年6月13日在日本首次上市。现有的国外文献他米巴罗汀有两条合成路线：(1)J.Med.Chem.1988，31(11)：2182-2191，发表的合成方法：以2，5-二甲基-2，5-己二醇为原料，经氯代，付克环合，得1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘，经混酸(硝酸/硫酸)硝化，再氢化还原得5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺，然后与对氯甲酰基苯甲酸甲酯反应，再水解后得他米巴罗汀(I)。-->该路线有以下缺点：1)合成路线长；2)用到有毒试剂苯，对劳动保护和环境将造成极大危害；3)用到混酸(硝酸/硫酸)硝化，再用Pd/C还原氢化，环境污染大，操作危险，成本高且收率低。(2)专利文献WO9114673公布的一条合成路线：以2，5-二甲基-2，5-己二醇为原料，经氯代，付克环合，得2-乙酰氨基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘，再与对氯甲酰基苯甲酸甲酯在五氯化磷存在下进行酰交换反应，然后水解得他米巴罗汀(I)该路线存在以下缺点：1)付克反应产物(2-乙酰氨基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘)用乙醇/水混合溶剂重结晶时会出现油状物，和产物晶体混在一起，很难分离，影响收率；2)酰交换反应中需氮气保护，反应温度需要低温(-25℃)-室温-低温(-20℃～-30℃)转化，操作繁琐；3)专利文献中化合物(III)水解成化合物(I)时，使用过量的氢氧化钠，反应温度过高，使得不仅酯键水解，酰胺键亦被水解，产生副产物，收率低，甚至得不到化合物(I)。因此上述两条合成路线均不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种更合理、更便于工业化生产的他米巴罗汀的合成工艺路线。-->本专利技术的目的是通过如下方法实现的：(1)专利文献WO9114673中以乙酰苯胺为原料反应，酰交换反应时需脱去保护基乙酰基，再接上对甲氧甲酰基苯甲酰基；本专利技术直接用对氯甲酰基苯甲酸甲酯和苯胺反应，以对甲氧甲酰基苯甲酰基作为保护基，省去了上乙酰基和脱乙酰基的步骤，简化了合成路线；(2)化合物(III)水解成化合物(I)时，氢氧化钠与化合物(III)等摩尔反应，反应温度控制在30℃-50℃，此条件可以保证酯水解而酰胺键不被水解。本专利技术的合成路线：本专利技术的合成步骤：(1)以苯胺、对氯甲酰基苯甲酸甲酯为原料反应，得对苯氨甲酰苯甲酸甲酯(II)；(2)在无水条件下，化合物(II)和2，5-二氯-2，5-二甲基己烷付克环合，得4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸甲酯(III)；(3)化合物(III)水解得产物他米巴罗汀(I)。具体实施方式：专利技术人更进一步通过实施例详细描述本专利技术。实施例实例一2，5-二氯-2，5-二甲基己烷的制备将24克2，5-二甲基-2，5-己二醇加入400ml浓盐酸中，室温下搅拌2小时，抽滤出固体后溶解于-->50ml二氯甲烷中，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得白色固体24.4克，收率81％，熔点65～66℃。实例二对苯氨甲酰苯甲酸甲酯(II)的制备将24.4克对氯甲酰基苯甲酸甲酯溶于200ml无水二氯甲烷中，再加入25ml三乙胺，然后缓慢加入30ml苯胺，保持内温在0～5℃，滴加完毕后室温下搅拌2小时，抽滤出固体，水洗至中性，干燥，得淡黄色粗品，用乙醇重结晶得类白色固体27.3克，收率87％，熔点：194℃～196℃。1H-NMR(CDCl3)δ：3.95(3H，s，CH3)；7.19(1H，t，芳香H)；7.38(2H，t，芳香H)；7.64(2H，d，芳香H)；7.91(2H，d，芳香H)；7.97(1H，s，NH)；8.12(2H，d，芳香H)。实例三4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸甲酯(III)的制备将27.2克化合物(II)加入200ml无水二氯甲烷中，再依次加入27克无水三氯化铝和35克2，5-二氯-2，5-二甲基己烷，保持内温在-5～-10℃下，搅拌2小时。然后将反应物缓慢倒入250ml冰水中，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(60ml×2)，合并有机层，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得黄褐色残留物，用正己烷重结晶得深黄色固体，再用甲醇/水混合溶剂重结晶，得20克淡黄色固体，收率52％，熔点：212℃～215℃。1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(6H，s，CH3×2)；1.31(6H，s，CH3×2)；1.70(4H，s，CH2×2)；3.96(3H，s，COCH3)；7.31(1H，d，芳香氢)；7.44(1H，d，芳香氢)；7.52(1H，d，芳香氢)；7.73(1H，brs，NH)；7.92(2H，d，芳香氢)；8.14(2H，d，芳香氢)。实例四4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸(I)的制备将20克化合物(III)加入150ml甲醇中，再加入10％的氢氧化钠溶液20毫升，混合液在30～40℃下搅拌1小时，反应液冰水冷却后，用2N盐酸调节PH至3～4，得白色固体，抽滤出固体，用甲醇/水混合溶剂重结晶得17.4克白色晶体，收率91％，熔点：186℃～188℃。1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(12H，s，CH3×4)；1.64(4H，s，CH2×2)；7.30(1H，d，芳香氢)；7.59(1H，d，芳香氢)；7.68(1H，s，芳香氢)；8.06(4H，s芳香氢)；10.26(1H，s，NH)；13.25(1H，brs，羧基)。-->本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成白血病治疗药物他米巴罗汀（Ⅰ）的方法，其特征在于：合成步骤包括：（１）以苯胺、对氯甲酰基苯甲酸甲酯为原料反应，得中间体对苯氨甲酰基苯甲酸甲酯（Ⅱ）；＊＊＊（Ⅱ）（２）在无水条件下，化合物（Ⅱ）和２，５－二氯－２，５－二甲基己烷进行付克环合反应，得中间体４－［（５，６，７，８－四氢－５，５，８，８－四甲基－２－萘）氨甲酰］苯甲酸甲酯（Ⅲ）＊＊＊（Ⅲ）（３）化合物（Ⅲ）水解得他米巴罗汀（Ⅰ）。＊＊＊（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
1.一种合成白血病治疗药物他米巴罗汀(I)的方法，其特征在于：合成步骤包括：(1)以苯胺、对氯甲酰基苯甲酸甲酯为原料反应，得中间体对苯氨甲酰基苯甲酸甲酯(II)；(2)在无水条件下，化合物(II)和2，5-二氯-2，5-二甲基己烷进行付克环合反应，得中间体4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸甲酯(III)(3)化合物(III)水解得他米巴罗汀(I)。2.如权利要求1所述的方法，合成步骤(1)中，苯胺和对氯甲酰基苯甲酸甲酯反应时苯胺过量，最佳摩尔比为苯胺比对氯甲酰基苯甲酸甲酯(1.5～2)∶1。3.如权利要求1所述的方法，合成步骤(1)中，加入吡啶、二甲胺、三甲胺、三乙胺、Na2C...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国华，王含建，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84