新颖的β-咔啉化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物：其中：＊代表一单键或双键，Ｒ↓［１］代表氢原子、烷基、－Ｒ↓［６］－芳基、－Ｒ↓［６］－环烷基、－Ｒ↓［６］－杂环、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［７］－、－ＣＯＲ↓［８］或－ＣＯＮＨＲ↓［８］，其中Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］是如说明书所定义的，Ｒ↓［２］代表氰基、单－或二－烷基氨基烷基氨基羰基、或－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［８］、－ＣＯＮＨＲ↓［８］、－ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、－ＮＨＣＯ↓［２］Ｒ↓［７］或－ＣＯＲ↓［８］，其中Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］是如说明书所定义的，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］一起形成（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基，Ｒ↓［５］代表氢原子、烷基或芳烷基，Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ和Ｒｄ可以是相同或不同的，代表如说明书所定义的基团，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐及药物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的β-咔啉化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。该新化合物对5-HT2类受体具有血清素能活性。血清素是一种既通过中枢方式又通过外周方式作用于5-HT(5-羟色胺)受体的神经递质。迄今已经鉴别出十四种血清素受体亚型，分为5-HT1至5-HT7七类。在5-HT2类中，5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C亚型是已知的。这些亚型在对大量配体的特异性上具有相似作用(《药理科学趋势》1995，16，105-110；《神经药理学》1994，33，275-317)。由于有些化合物能够调节5-HT2受体、尤其是5-HT2C和5-HT2B受体的活性，它们适用于例如下述疾病的治疗睡眠障碍(《精神药理学》1989，97，436-442；《神经药理学》1994，33，467-471)、食欲紊乱(《精神药理学》1997，133，309-312)、恐慌发作、恐惧症、焦虑(《英国药理学杂志》1996，117，427-434；《神经药理学》1997，36，793-802)、抑郁(《生物精神病学》1996，39，1000-1008；《神经科学》1999，91(2)，587-597)、冲动性与侵略性病症(《药学、生化学与行为》1991，39，729-736)、性障碍(《临床神经药理学》1997，20(3)，210-214)、偏头痛(《药物研究进展》1998，51，219-244，Springer Verlay)、精神分裂症与精神病(《欧洲药理学杂志》1993，245，179-182；《生物精神病学》1998，44，1099-1117)。文献中已经描述了大量β-咔啉化合物。尤其见于欧洲专利申请EP0620223，它要求保护四氢吡啶并吲哚化合物，这些化合物对5-HT2C受体具有强烈的亲和性。欧洲专利申请EP0320079和EP0300541要求保护β-咔啉化合物，即二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉，它们具有强烈的纤维蛋白分解活性。最后，国际专利申请WO 95／24200描述了具有特定四氢-β-咔啉结构模式的化合物。这些化合物是5-HT2B受体的特异性拮抗剂。除了本专利技术化合物是新颖的以外，它们还被证明是有效的5-HT2受体的选择性配体，特别是5-HT2C和5-HT2B拮抗剂，因此它们可用于抑郁、精神病、精神分裂症、恐惧症、焦虑、恐慌发作、睡眠障碍、食欲紊乱、冲动性与侵略性病症、性障碍和偏头痛的治疗。本专利技术更确切地涉及式(Ⅰ)化合物 其中 代表一单键或双键，任选地能够赋予携带它们的环以芳族特征，R1所代表的基团选自◆氢，◆直链或支链(C1-C6)烷基，◆-R6-芳基、-R6-环烷基、-R6-杂环，其中R6基代表直链或支链(C1-C6)亚烷基，◆-CO2R7，其中R7代表直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、环烷基、杂环、-R6-芳基、-R6-环烷基或-R6-杂环，其中R6是如上定义的，◆-COR8，其中R8代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、环烷基、杂环、-R6-芳基、-R6-环烷基或-R6-杂环，其中R6是如上定义的，◆-CONH-R8，其中R8是如上定义的，或者当携带R1的氮原子已经携带有环内双键时，R1不存在，R2所代表的基团选自◆氰基，◆-CO2R8，其中R8是如上定义的，◆-CONHR8，其中R8是如上定义的，◆单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，各基团的烷基部分可以是直链或支链的，◆-NR8R9，其中R8是如上定义的，R9代表如R8所定义的基团，◆-NH-CO2R7，其中R7是如上定义的，◆-COR8，其中R8是如上定义的，R3和R4一起形成(C3-C10)环烷基，R5代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基，后者的烷基部分可以是直链或支链的，Ra、Rb、Rc和Rd可以相同或不同，彼此独立地所代表的基团选自氢、卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链三卤代(C1-C6)烷基、直链或支链三卤代(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基--其中各烷基部分可以是直链或支链的--、芳基、芳基-(C1-C6)烷基--其中烷基部分可以是直链或支链的--、羧基、直链或支链(C1-C6)烷基羰基氧基、直链或支链(C1-C6)酰基、芳氧基和芳基-(C1-C6)烷氧基--其中烷氧基部分可以是直链或支链的--，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，不言而喻-“环烷基”被理解为单-或二-环基团，它是饱和的(或者任选地含有一个或多个不会赋予环系以芳族特征的不饱和度)，含有3至10个碳原子，任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)烷氧基，-“芳基”被理解为苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚基或2，3-二氢茚基，各自任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基--其中各烷基部分可以是直链或支链的--、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基--其中烷氧基部分可以是直链或支链的--、直链或支链三卤代(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基羰基和氧代，-“杂环”被理解为饱和或不饱和的、单-或二-环基团，具有芳族或非芳族特征，具有5至12个环原子，含有一个、两个或三个相同或不同的杂原子，杂原子选自氧、氮和硫，杂环被理解为可以任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、硝基、氧代、和氨基(任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)。在杂环中，可以象征性而不加任何限制地提到吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、4H-吡喃-4-酮、吡嗪基、嘧啶基、异噁唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1，2，3-噻二唑基、……在药学上可接受的酸中，可以不加任何限制地提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。在药学上可接受的碱中，可以不加任何限制地提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。按照一种有利的变例，优选的本专利技术化合物是，其中R3与R4一起形成饱和、单环的(C3-C10)环烷基，它任选地被一个或多个如上定义的基团取代。尤其有利的是，R3与R4一起形成未取代、饱和、单环的(C4-C6)环烷基。更特别地，R3与R4一起形成环丁基。按照本专利技术，优选的取代基R1是氢原子和-COR8基，其中R8是如式(Ⅰ)定义的。按照一种有利的变例，优选的取代基R1是-COR8a基，其中R8a代表芳基或杂环。按照本专利技术，优选的取代基R2是-CO2R8基，其中R8是如式(Ⅰ)定义的。按照一种有利的变例，优选的取代基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：＊代表一单键或双键，任选地能够赋予携带它们的环以芳族特征，Ｒ↓［１］所代表的基团选自：◆氢，◆直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，◆－Ｒ↓［６］－芳基、－Ｒ↓［６］－环烷 基、Ｒ↓［６］－杂环，其中Ｒ↓［６］基代表直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基，◆－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［７］，其中Ｒ↓［７］代表直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、芳基、环烷基、杂环、－Ｒ↓［６］－芳基、－Ｒ↓［６］－环烷基或 －Ｒ↓［６］－杂环，其中Ｒ↓［６］是如上定义的，◆－ＣＯＲ↓［８］，其中Ｒ↓［８］代表氢原子、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、芳基、环烷基、杂环、－Ｒ↓［６］－芳基、－Ｒ↓［６］－环烷基或－Ｒ↓［６］－杂环，其中Ｒ↓［６］是如 上定义的，◆－ＣＯＮＨ－Ｒ↓［８］，其中Ｒ↓［８］是如上定义的，或者当携带Ｒ↓［１］的氮原子已经携带有环内双键时，Ｒ↓［１］不存在，Ｒ↓［２］所代表的基团选自：◆氰基，◆－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［８］，其中Ｒ↓［８］是如上定义 的，◆－ＣＯＮＨＲ↓［８］，其中Ｒ↓［８］是如上定义的，◆单（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基羰基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基羰基，各基团的烷基部分可以是 直链或支链的，◆－ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］，其中Ｒ↓［８］是如上定义的，Ｒ↓［９］代表如Ｒ↓［８］所定义的基团，◆－ＮＨ－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［７］，其中Ｒ↓［７］是如上定义的，◆－ＣＯＲ↓［８］，其中Ｒ↓［８］是如上定义的，Ｒ↓ ［３］和Ｒ↓［４］一起形成（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基，Ｒ↓［５］代表氢原子、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，后者的烷基部分可以是直链或支链的，Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ和Ｒｄ可以相同或不 同，彼此独立地所代表的基团选自氢、卤素、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、羟基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、直链或支链三卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、直链或支链三卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、硝基、氰基、氨基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基－－其中各烷基部分可以是直链或支链的...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S戈尔茨坦，G波伊森奈特，JG帕门帝尔，JD布里恩，M米兰，A德克因，J布廷，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]