氨基硫醇化合物用于制备治疗神经、肾疾病和治疗毒性的药物制造技术

本发明专利技术涉及Ｓ－２（３－氨基丙氨基）乙基二氢硫代磷酸酯，（氨磷汀）和其他氨基硫醇化合物用于治疗和逆转由治疗剂、放射治疗或糖尿病引起的毒性的新用途。特别是，本发明专利技术提供了治疗与给药化学治疗剂有关的神经毒性和肾毒性的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
1、专利
本专利技术涉及S-2-(3-氨基丙氨基)乙基二氢硫代磷酸酯(也叫做氨磷汀)、其盐、水合物、酯、代谢物、功能衍生物、功能类似物、以及相关氨基硫醇化合物的新用途，它们可用于治疗和逆转某些毒性，包括因药物和/或放射治疗引起的毒性，还可用于治疗某些疾病，特别是神经和肾疾病。2、专利技术背景2.1. 氨基硫醇化合物Piper等的美国专利第3,892,824号中公开了化合物S-2-(3-氨基丙氨基)乙基二氢硫代磷酸酯(也叫做氨磷汀、ethiofos、Ethyol、NSC296961和WR-2721，下文中将称其为“氨磷汀”)和其他氨基硫醇化合物。这些化合物最初开发为抗辐射剂(辐射保护剂)，特别是在接触X射线或核辐射之前使用，以保护性对抗在军事冲突中可能遇到的这种接触的伤害作用。除了作为军事上的抗辐射剂这一用途以外，氨磷汀已证明可作为优良的非军事上的辐射保护剂和化学保护剂，即，作为治疗前给药的保护剂，用来减少治疗癌症时使用化疗和放射治疗过程中出现的不期望的副作用。Nygaard等编辑，1983年，辐射防护剂和防癌剂，学院出版公司，纽约，73-85页；Grdina等，1985年，“辐射防护剂WR-1065减少了V79细胞中HGPRT部位的辐射诱导的突变”，癌发生(伦敦)6929-931。另外，已有报道说，当这些化合物在化疗剂之前给药或者与化疗剂并行给药时，提供了对抗化疗剂副作用的保护作用，所述化疗剂是例如烷基化剂，如顺铂和卡铂。Jordan等，1982年，“辐射防护剂WR-2721对顺铂肾毒性的调节”，实验与分子病理学36297；Doz等，1991年，“通过用WR化合物预处理来提高卡铂在脑肿瘤治疗中的治疗指数的实验基础”，癌症化疗与药理学28308。与此类似，据报道，氨磷汀已在实验上于治疗前使用，目的是保护HIV感染患者(AIDS)不受3’-叠氮基-3'-脱氧胸苷(AZT)治疗的有害副作用的影响。国际专利申请WO90/14007，1990年11月29日公开。氨磷汀及其衍生物已显示能产生这些报道过的保护作用而不影响给药的治疗剂的有益性能。在化疗的情况下，据信这是由于保护性硫醇和其他代谢物被选择性摄取到了正常组织中。Yuhas,1980年，“作为WR-2721对正常组织的选择性保护的基础的主动-被动吸收动力学”，癌症研究401519-1524；Yuhas,1979年，“正常组织和恶性组织对氮芥的细胞毒作用的不同保护”，癌症治疗报告63971-976。氨磷汀及相关的硫醇化合物还显示能刺激骨髓生长。参见美国专利申请第08/390,713号；1996年8月22日公开的国际专利申请WO96/25045；List等，“正常和骨髓发育异常的骨髓中氨磷汀刺激的多潜能祖代和生成的肉眼可见菌落的形成”，美国临床肿瘤学会会志15449。目前，氨磷汀正作为骨髓增生异常综合征患者的骨髓刺激剂进行Ⅱ期临床试验。List等，1996年，“氨磷汀促进了骨髓增生异常综合征(MDS)患者的多血统血细胞生成Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果”，美国血液学杂志1(摘要)；List等，1996年，“氨磷汀在体外和体内促进了骨髓增生异常综合征中的血细胞生成”，化学发现专题论文集(Chem.Found Sympos.)(摘要)；List等，1996年，“氨磷汀促进了骨髓增生异常综合征(MDS)患者的多血统血细胞生成Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果”，摘要，第八届年会，美国血液学学会，Orlando,FL。预先接触氨基硫醇化合物能够使化疗后骨髓功能更迅速地恢复。List等，1996年，“氨磷汀保护原始生血祖代对抗化疗的细胞毒性”，Semin.Oncol.23(4)增刊858-63。现在，氨磷汀显示能降低晚期卵巢或非小细胞肺癌患者与反复给药顺铂有关的肾脏累积毒性。医师工作参考手册，第51版，1997年，485-486页。在FDA批准的适应症中对于成人的推荐起始剂量为910mg/m2，作为15分钟静脉(i.v.)输液，每天给药一次，在化疗前30分钟开始给药。不过，临床试验中已使用了低至100mg的剂量。Grdina的美国专利第5,567,686号和第5,488,042号中提出，哺乳动物接受辐射前给药氨基硫醇化合物提供了针对基因毒性诱变的保护。尽管第5,488,042号专利中公开了给药氨基硫醇直至辐射后约3个小时，但两篇专利都仅仅集中于预防突变，而不是治疗或逆转辐射或化疗诱导的损害。另外，Grdina的专利没有提到在人身上使用任何氨基硫醇化合物来治疗化疗或辐射诱导的疾病和毒性，包括神经、肾、血液学或粘膜疾病。Nagy等，1986年，“利用2-乙硫醇保护性对抗V79细胞中顺式-二氯二氨合铂的细胞毒性和诱变性”，癌症研究461132-1135，其中公开了氨磷汀的游离硫醇代谢物，也叫做WR-1065，当其在细胞用顺式-二氯二氨合铂(顺式-DDP，“顺铂”)治疗之前、之中或之后立即给药时，保护性对抗了V79-B310H中国仓鼠细胞中的细胞毒性。尽管在所有条件下观察到了针对细胞死亡的一些保护，Nagy等报道，当WR-1065于细胞接触顺铂之前存在于细胞生长培养基中30分钟时得到了最大保护作用。此外，Nagy等指出，无论WR-1065是在接触顺铂过程中给药还是在接触后立即给药，在针对细胞杀死的保护的数量上仅能看出一点点不同(如果有的话)。Treskes等，1992年，“调节剂WR-2721及其主要代谢物在体外对顺铂-DNA加合物的形成和稳定性的影响，与硫代硫酸盐和二乙基二硫代碳酸盐的作用进行比较”，生化药物学43(5)1013-1019，他们研究了氨磷汀及其主要代谢物WR-1065和WR-33278防止顺铂与鲑精DNA形成加合物的能力。他们发现，当氨磷汀、WR-1065和WR-33278与顺铂同时存在时，这些化合物在体外使得鲑精的铂化(platination)减少。他们还观察到，部分已形成的顺铂-DNA加合物在用受试化合物温育后分裂了，但是加合物浓度的这种减少与在共培养过程中得到的结果相比是很小的。Treskes等推测，其他研究人员观察到的氨磷汀代谢物WR-1065诱导的DNA的构象变化可能为在顺铂给药后应用氨磷汀提供理论基础。不过，Treskes等随后于1993年在“WR2721作为顺铂和卡铂诱导的副作用的调节剂与其他化学保护剂的比较分子方法”，癌症化疗药物学3393-106中报道，无论是WR-1065还是WR-2721(氨磷汀)，当他们在给药顺铂后1小时与细胞一起温育时，都不能保护细胞免受顺铂的细胞抑制作用。另外还发现，给予顺铂后30分钟给药的氨磷汀根本没能保护小鼠免受肾毒性的伤害。Treskes等得出结论，WR-1065选择性保护了许多非肿瘤组织免受顺铂诱导的毒性伤害可由对顺铂诱导的细胞损害的有力预防而不是逆转来解释。Treskes等进一步观察到，这些发现与下列假设一致，即预防损害是保护作用的主要机理，而对顺铂诱导的损害的逆转不是保护作用的重要机理。由药物诸如顺铂产生的肾毒性对于患者有重要的后果，可能导致永久性丧失50％或以上的正常肾功能(Kemp等，临床肿瘤学杂志142101-2112，1996年7月)。这可产生重度残疾，严重情况下需要进行透析，还可导致过早死亡。对于患者用其它形本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗与对哺乳动物给药治疗剂有关的毒性的方法，该方法包括在出现一种或多种所述毒性后，对所述哺乳动物给药治疗有效量的一种或多种氨基硫醇化合物或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M斯托格尼夫，DS阿尔伯茨，EH卡普兰，
申请(专利权)人：美国生物科学有限公司，阿利桑那卅评议会，
类型：发明
国别省市：US[美国]