铁-葡聚糖化合物及其制备方法和用途技术

用于缺铁性贫血的胃肠外治疗的铁－葡聚糖化合物包含重均分子量（ＭＷ）在７００与１４００道尔顿之间、优选为大约１０００道尔顿、数均分子量（Ｍｎ）为４００至１４００道尔顿的氢化葡聚糖，其中９０重量％葡聚糖的分子量低于２７００道尔顿，１０重量％最高分子量的葡聚糖部分的Ｍｗ低于３２００道尔顿，所述氢化葡聚糖已被截留值在３４０与８００道尔顿之间的膜处理法进行过纯化，与羟基氧化铁稳定地缔合。制备该化合物所用的膜处理法可除去分子量高于大约２７００道尔顿的葡聚糖，膜处理法还可从氢化葡聚糖中除去分子量低于大约３４０道尔顿的糖类，然后在所述葡聚糖的存在下沉淀出氢氧化铁，再进行加热处理和纯化。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,用于制备所述铁 ...的制作方法作为用于缺铁的预防或治疗的治疗组合物组分的铁-葡聚糖化合物、用于制备所述铁-葡聚糖化合物的方法和所述化合物在可胃肠外给药的治疗组合物制备中的用途专利技术背景和现有技术缺铁性贫血被称为全球范围内人类最普遍的病理学状态之一-很可能是最普遍的。在猪和其他家畜的现代农场饲养中，除非采取适当的预防性措施，缺铁性贫血也是一个问题。缺铁性贫血通常可以通过含铁制剂的口服给药得以预防或治愈，尽管如此，在很多情况下优选使用可胃肠外给药的铁制剂，以避免口服给药的生物利用度差异，确保有效的给药。因此，用于胃肠外用途、即皮下、肌内或静脉内给药的含铁制剂多年来一直为人或兽医的医务人员所采用。不同含铁物质已经被用作或者被提示作为抗缺铁性贫血的可胃肠外注射的制剂组分，尽管如此，今天所接受的最普遍的制剂包含羟基氧化铁(或氢氧化铁)与葡聚糖的结合产物。葡聚糖是一种聚合的碳水化合物，由肠系膜明串珠菌这种微生物产生。用于胃肠外注射的含铁制剂显然应当满足下面几个要求，包括易于获得用于血红蛋白合成的铁、没有局部或全身副作用和贮藏稳定性，在环境温度下能够达到令人满意的贮藏期限。用于贫血治疗的铁-葡聚糖制剂上市已有几十年，为了提高制剂的稳定性，为了减少给药时的副作用，在制备方法上和原料选择上存在很多差异。作为涉及这些问题的专利实例可以引用如下US2885393(1959)描述了制备铁-葡聚糖配合物的基本方法，其中葡聚糖的平均分子量为30000至80000道尔顿或以下。从该专利说明书看不出这些配合物适合于人的治疗。USRe．24642(1959)包含对用于肌内注射的铁溶液的要求的详细说明，引用在此作为参考文献。该专利涉及氢氧化铁与葡聚糖的基本上是非离子型的配合物，该葡聚糖在25℃下的平均特性粘度为约0．025至约0．25，以及用于制备该配合物的方法，该方法使所述葡聚糖与通过铁盐与碱之间的反应就地生成的氢氧化铁接触。没有给出关于葡聚糖的所需分子量的信息，除了部分解聚作用以外，也没有提示葡聚糖的化学修饰。US3093545(1963)公开了在制备一种产物的改进方法中的一些详细内容，例如温度和pH值，该产物非常类似于上述最后一篇专利中制备的产物。GB1200902(1970)讲授了与就地制备氢氧化铁形成对照的是，在所控制的条件下预先生成氢氧化铁是有利的，因为该氢氧化铁易于与葡聚糖形成配合物。据称，不仅部分解聚的葡聚糖，其重均分子量例如在500-50000道尔顿的范围内、优选在1000-10000道尔顿的范围内，而且葡聚糖的修饰形式或衍生物、例如氢化葡聚糖或氧化葡聚糖或碱处理过的葡聚糖，在理论上都有加以考虑的可能性。不过，具体提到的葡聚糖只有平均分子量分别为3000和5000道尔顿的氧化葡聚糖。氢氧化铁是在与葡聚糖接触之前制备的。这意味着所得产物由羟基氧化铁组成，葡聚糖在其上形成一层包衣，而不是通过就地沉淀氢氧化铁所形成的更均匀的产物，后者意味着在葡聚糖的存在下。DK 117730(1970)涉及一种方法，其中分子量在2000与10000道尔顿之间的氢化葡聚糖与氢氧化铁在含水介质中反应。实施例中所用的葡聚糖的平均分子量没有指出。不过，特性粘度据称为大约0．05，可能相当于大约5000道尔顿的平均分子量。DK122398(1972)也公开了氢化葡聚糖在制备与氢氧化铁的配位化合物中的用途，并说明，比使用非氢化葡聚糖得到相当低的毒性。该专利的主题是一种方法，其中湿润的氢氧化铁与干燥的氢化葡聚糖混合，在可选地加入柠檬酸或柠檬酸盐后，将混合物加热并纯化。US3697502(1972)公开了用于制备铁-葡聚糖制剂的方法，其中向葡聚糖中加入柠檬酸，同时加入碱金属氢氧化物溶液和氯化铁溶液。葡聚糖的平均分子量在3000与20000道尔顿之间。实施例中所用的葡聚糖分别具有7000和10000道尔顿的分子量。DK 129353(1974)涉及用于制备氢氧化铁-葡聚糖衍生物的相似方法，葡聚糖的平均分子量最高为50000道尔顿，其聚合物链的端基经过修饰，使末端的还原性葡糖酐单元转化为对应的羧酸根。所指出的对葡聚糖分子量的限制是非常宽的，即500至50000道尔顿，优选为1000至10000道尔顿，尽管如此，唯一例举的葡聚糖具有5000道尔顿的平均分子量。DK 129942(1974)类似于上述最后一篇DK专利，涉及氢氧化铁与葡聚糖hepton acid或糊精hepton acid的配合物的制备。hepton acid是通过水解对应的cyanhydrids而制备的。US 4827945(1989)和5102652(1992)都涉及超顺磁性金属氧化物，例如涂覆或缔合葡聚糖等聚合材料的氧化铁。聚合物与两种不同氧化阶段的金属氧化物混合物接触，得到超顺磁性结合产物，然后进行氧化，将所有金属氧化物转化为所述氧化步骤的最高一步。该产物尤其可作为造影剂，用于医学诊断中的磁共振成像。不过，也提到了它们可以用于缺铁性贫血的治疗。包括葡聚糖等碳水化合物在内的聚合物的分子量优选为5000至250000道尔顿。GB专利1076219描述了一种铁制剂的制备，其中氢氧化铁与一种配合物形成剂键合，后者由一定比例的山梨醇、葡糖酸和一种低聚糖组成，其中的山梨醇是主要组分。在该专利说明书的一个实施例中，使用平均分子量约为1000道尔顿的氢化葡聚糖作为低聚糖。从所描述的该葡聚糖的制备方法可以推断，极低分子量组分的含量必须是高的。不过，关于本专利技术更为重要的是，在形成配合物的时候，存在大量氢化的葡聚糖单体，即山梨醇，这一点参见下文的解释。上述专利文献反映了人们为了改进用于贫血治疗的铁-葡聚糖制剂所作的努力，尽管如此，按照现有技术水平制备的制剂仍然存在某些不足。这是因为，在某些患者中，制剂可能导致延迟过敏或严重的过敏性副作用，例如引起呼吸困难、低血压、休克和死亡。还可能观察到其他毒性反应。此外，若干现有技术制剂不能满足目前关于稳定性的要求。缺乏稳定性可以表现为液体的胶凝或氢氧化铁或羟基氧化铁的沉淀。专利技术概述基于研究、试验和实际经验，我们现在已经认识到，上述不足与用作原料的葡聚糖中存在不充分水解的相对高分子量的葡聚糖有关，尽管量是微小的，还与其中存在低分子量糖类有关。一般认为，高分子量葡聚糖引起过敏性反应的风险高于低分子量葡聚糖。实际上，在临床注入葡聚糖时，目前为了减少过敏性反应的做法是通过注射低分子量葡聚糖对患者进行预处理，例如重均分子量Mw为大约1000道尔顿的葡聚糖。葡聚糖的制备通常涉及高分子量葡聚糖的酸水解，然后是分离和纯化操作，包括加入例如一种醇，使葡聚糖从例如一种含水溶液中沉淀出来。这样的沉淀操作不仅沉淀出所需的葡聚糖部分，而且也会沉淀出任何高分子量葡聚糖，因此，所回收的葡聚糖部分通常含有高分子量葡聚糖，在进行酸水解时还没有分开。由于即使非常小浓度的高分子量葡聚糖也能够导致不可预知的并且通常是相当严重的过敏性反应，本专利技术的一个特征是必须避免这种葡聚糖的存在，即，在使所需的葡聚糖部分与铁化合物接触之前，用能够非常有效除去高分子量葡聚糖存在的膜处理法代替或补充常规的沉淀方法。不过，我们已经体验到，从重均分子量例如为1000道尔顿的所需葡聚糖部分中除去高分子量葡聚糖不能确保所得铁本文档来自技高网...

【技术保护点】
用作治疗组合物组分的铁－葡聚糖化合物，该组合物通过胃肠外给药用于动物或人缺铁的预防或治疗，该铁－葡聚糖化合物包含重均分子量（Ｍｗ）在７００与１４００道尔顿之间、优选为大约１０００道尔顿、数均分子量（Ｍｎ）为４００至１４００道尔顿的氢化葡聚糖，其中９０重量％葡聚糖的分子量低于２７００道尔顿，１０重量％最高分子量葡聚糖部分的Ｍｗ低于３２００道尔顿，所述氢化葡聚糖已被截留值在３４０与８００道尔顿之间的膜处理法进行过纯化，与羟基氧化铁稳定地缔合。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：HB安德里森，L克里斯坦森，
申请(专利权)人：法玛科思莫斯控股有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]