用于治疗瘙痒的含PGD2受体拮抗剂的药物组合物制造技术

＊＊＊ ＰＧＤ↓［２］受体拮抗剂例如式（ＩＡ－ａ－５）化合物或其可药用盐或水合物，对于预防或治疗瘙痒具有有效的活性，可以用作药物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于预防或治疗瘙痒的含前列腺素D2((PGD2)受体拮抗剂的药物组合物。
技术介绍
PGD2为肥大细胞释放的主要前列腺素类物质，在肥大细胞中，通过免疫学或非免疫学刺激活化环加氧酶，该酶作用于花生四烯酸产生PGG2和PGH2，通过这两个物质产生PGD2。已知PGD2能够引起变态反应性疾病例如过敏性鼻炎和过敏性结膜炎，这是因为其显示各种生理学效应例如引起鼻堵塞、血管舒张效应和嗜酸性细胞游动等。因此，PGD2受体拮抗剂被认为能够用于治疗这些疾病(WO97/00853)。而且，巨噬细胞中也释放大量PGD2，因此PGD2可能参与引起非变态反应性炎症。另一方面，已知瘙痒往往伴有一些疾病例如特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎等以及炎症反应例如肿胀等。而且，随瘙痒而带来的动作例如抓搔和撞击等可能恶化上述疾病。因此，需要开发一种治疗瘙痒的化合物，并希望开发一种药物组合物用于预防和治疗由抗瘙痒动作继发的疾病例如cararacta、视网膜脱落、发炎、感染和循环障碍(dysgryphia)等。目前，应用抗组胺试剂作为瘙痒的治疗试剂。它们显示对肿胀有作用，但抗瘙痒效果远远不够好。因此，在Allergology Int.,1997年第46期第117-124页中认为瘙痒可以由组胺以外的介体引起。已知本专利技术所用的PGD2受体拮抗剂能够用于治疗由PGD2引起的变态反应疾病例如鼻炎等(WO97/00853)。但没有记载关于预防或治疗瘙痒的任何肯定的数据。另一方面，在药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.,)第279期(1996年)第137-142页记载了在豚鼠中滴注PGD2能够引起瘙痒，用PGD2受体拮抗剂BWA868C能够抑制上述瘙痒。但并没有记载PGD2受体拮抗剂能够用于治疗由变态反应引起的瘙痒。还提到了PGD2受体拮抗剂BWA868C根本不能抑制由抗原引起的瘙痒(类似于疾病模型)。再一方面，据记载一种抑制由TXA2或PGD2刺激引起的平滑肌收缩的物质－Ramatroban能有效地对抗由迟发型变态反应介导的接触性皮炎或特应性皮炎(WO97/44931)。然而，该文献说明书中记载的Ramatroban属于TXA2受体拮抗剂，而不属于PGD2受体拮抗剂。并且，Ramatroban对抗特应性皮炎的治疗作用是基于其抑制由迟发型变态反应引起的肿胀，并没有记载其抗瘙痒的抑制作用。因此，并没有表明本专利技术的PGD2受体拮抗剂抑制瘙痒并可用于治疗特应性皮炎。本专利技术所用的PGD2受体拮抗剂具有治疗或预防瘙痒的活性，因此，其能够用来制备用于预防或治疗瘙痒的药物组合物。本申请说明书中所用的术语“瘙痒”指由变态反应或非变态反应引起的瘙痒。变态反应指由抗原和抗原特异性IgE反应所引起肥大细胞和嗜碱性细胞等细胞活化而产生的反应，以及迟发型变态反应例如接触性皮炎。非变态反应指由化学物质等活化肥大细胞和嗜碱性细胞等细胞产生的与IgE无关的反应。PGD2受体拮抗剂抑制由变态反应和非变态反应引起的瘙痒，因此能用于预防或治疗伴发的炎症例如特应性皮炎、荨麻疹、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和接触性皮炎等疾病。而且，PGD2受体拮抗剂能够用于预防或治疗继发性疾病例如cararacta、视网膜脱落、发炎、感染或循环障碍等，这些疾病是由瘙痒伴生的动作例如抓搔和撞击等所引起的。实施本专利技术的最佳方式本专利技术所用的PGD2受体拮抗剂具有预防或治疗瘙痒活性。其中，含下式(Ⅰ)化合物的用于预防或治疗瘙痒的组合物是优选的。在优选的实施方案中，PGD2受体拮抗剂包括式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或水合物 其中 R为H、烷基、烷氧基、卤素、羟基、酰氧基或任选取代的烷基磺酰氧基，X为氢或烷基，α链上面的双键为E构型或Z构型。在本申请说明书中，式(Ⅰ)化合物中的下式基团 其中X如上定义，被称为α链；下式基团 其中R如上定义，被称为ω链。α链上的双键为E构型或Z构型。详细地说，上述化合物的例子包括式(ⅠA)化合物 其中，R和X如上定义，α链上双键为E构型或Z构型，和式(ⅠB)化合物 其中R和X如上定义，α链上的双键为E构型或Z构型。更详细地说，式(ⅠA)化合物包括下式化合物 其中R和X如上定义，α链上的双键为E构型或Z构型。优选的化合物为式(ⅠA-a)、(ⅠA-b)、(ⅠA-c)、(ⅠA-d)或(ⅠA-b′)化合物。特别优选的化合物为式(ⅠA-a)化合物。式(ⅠB)化合物包括下式化合物 其中R和X如上定义，α链上的双键具有E构型或Z构型。优选的化合物为式(ⅠB-a′)或(ⅠB-b′)化合物。在上述实例中，优选的化合物是这样一些化合物α链上双键为E构型的化合物，α链上双键为Z构型的化合物，R为H、甲基、甲氧基、溴、氟、羟基、乙酰氧基或苯磺酰氧基以及X为氢的化合物，或者R为羟基以及X为氢的化合物。优选的化合物是式(ⅠA-a-5)化合物 优选的PGD2受体拮抗剂具有高PGD2拮抗活性和高选择性。还优选具有低的激动活性。例如优选拮抗剂的PGD2结合抑制活性(IC50值)为1000nM或更低，100nM或更低，特别是10nM或更低。可以按照本申请说明书实验1的方法计算出PGD2结合抑制活性IC50值。本申请所用各个术语定义如下。术语“烷基”指C1-C6直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等。术语“烷氧基”指C1-C6直链或支链烷氧基、例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基等。术语“卤素”为氟、氯、溴或碘。术语“酰氧基”的“酰基”指由脂肪羧酸衍生的C1-C9酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和戊酰基等。术语“酰氧基”指由上述“酰基”衍生的酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和戊酰氧基等。术语“芳基”指C6-C14单环芳基或稠环芳基，例如苯基、萘基(如1-萘基或2-萘基)和蒽基(如1-蒽基、2-蒽基或9-蒽基等)等。术语“芳基磺酰氧基”指由“芳基”衍生的芳基磺酰氧基，例如芳基磺酰氧、1-萘基磺酰氧和1-蒽基磺酰氧等。“芳基”的取代基包括烷基、烷氧基、卤素和羟基等。式(Ⅰ)化合物盐的实例包括那些与下列物质生成的盐碱金属(如锂、钠或钾)、碱土金属(如钙)、有机碱(如氨基三丁醇、三甲胺、三乙胺、2-氨基丁烷、叔丁基胺、二异丙基乙胺、正丁基甲胺、环己胺、二环己基胺、N-异丙基环己胺、糠胺、苄胺、甲基苄基胺、二苄基胺、N,N-二甲基苄胺、2-氯苄胺、4-甲氧基苄胺、1-萘甲基胺、二苯基苄胺、三苯基胺、1-萘胺、1-氨基蒽、2-氨基蒽、脱氢枞胺(dehydroabiethy lamine)、N-甲基吗啉或吡啶)和氨基酸(如赖氨酸或精氨酸)等。这些盐可以按照通常的方法生成。式(Ⅰ)化合物的水合物可以以任选的比例与水分子配位。式(Ⅰ)化合物可以具有所有可能的立体构型，也就是说，α链上的双键具有E-构型或Z构型，连接到双环上的键为R构型或S构型，包括所有立体异构体(非对映异构体、差向异构体和对映异构体等)、消旋体及其混合物。制备式(Ⅰ)化合物的通常方法说明如下。可以预先用保护基团对任何干扰反应的取代基进行保护以及在合适的步骤中进行脱保护。方法1 其中Y环、X和R如上定义本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于预防或治疗瘙痒的药物组合物，其中含有ＰＧＤ↓［２］受体拮抗剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：有村昭典，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]