含有丙基去甲阿朴吗啡的透皮药贴和局部用组合物制造技术

本发明专利技术公开了含有盐酸Ｒ（－）－丙基去甲阿朴吗啡或盐酸Ｓ（＋）－丙基去甲阿朴吗啡和／或其衍生物以及抗氧化剂、增溶剂和有助于活性成分透过皮肤的渗透激活剂的药物组合物。将该药物组合物用于透皮药贴（１、１′、１″）的基层（３、３′、３″）中，所述的药贴用于治疗中枢神经系统疾病且特别是用于治疗阳痿、偏头痛、帕金森病和精神疾病。可以通过改变所述增溶剂或所述渗透激活剂的浓度或通过设置一种透性膜（４）来改变所述活性成分的释放。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】题为“用于治疗阳痿、偏头痛、帕金森病和精神疾病的含有盐酸R(-)-丙基去甲阿朴吗啡或盐酸S(+)-丙基去甲阿朴吗啡和/或其衍生物的透皮药贴和局部用组合物”的本专利技术的描述更具体地说，本专利技术还涉及用于通过皮肤缓慢释放所述物质的一种“装置”(透皮药贴)。在上述治疗适应症中，APO是一种强有力的多巴胺能兴奋剂药物，将它通过静脉(i.v.)、皮下(s.c.)、肌内(i.m.)、直肠、舌下或鼻内的途径给药。该物质的特征在于伴随快速发作(潜伏期约为15分钟)的快速吸收和同样快速消除(半衰期约为33分钟)(8B)。阿朴吗啡的分子当暴露在空气中和暴露于光下时不稳定，它会快速氧化。实际上，当它暴露在空气中时，含有阿朴吗啡的制剂变色，变成了绿色，由此导致产品不能在临床上使用。由于这一原因，为了保证患者在24小时内具有充足和恒定的治疗上有效的血药浓度所必需的药理作用，需要每日以1-5mg/小时的活性成分的限制剂量多次进行给药。如果超过这一剂量，甚至最轻微的过量也会导致严重的副作用诸如呕吐、中枢神经系统(CNS)抑制且在某些情况下甚至会导致患者死亡。近来，已经提出了通过借助于以每小时低剂量输注确保药理作用而不会导致副作用的小型胰岛素泵的连续皮下输注给予阿朴吗啡的方式并将其付诸于医疗实践中。但即使是这种可供选择的给药方式也不是没有缺陷由于已经使用了2-5mg/小时的剂量，所以存在输注部位周围形成皮下肉芽肿的倾向，需要暂停治疗。这是由于实际上药物集中在一点上针眼周围所致的。化合物(1)和(2)的活性比APO的活性高10倍且另外它们的毒性却较低。此外，它们的半衰期高于APO的半衰期。由于这一原因，当在24小时内以合适的剂量给予所述的化合物时，获得了比APO更为有利的作用。本专利技术的另一个目的是生产用于缓慢释放化合物(1)和(2)和/或其衍生物的透皮药贴，下文也称作PATCH-TDSS(TDSS=透皮药物转运系统)。本专利技术的透皮药贴会确保化合物(1)和(2)和/或其衍生物(活性成分)在24小时内的有效治疗浓度而不会显示传统技术的缺陷。这是因为由于所述药贴具有相对较大的尺寸(例如40cm2)，所以所述的活性成分可以经整个40cm2透过表皮而无产生累积部位的任何可能性。此外，较高的治疗活性使得剂量减少了约10倍。在水中较高的溶解度使得通过添加合适的渗透激活剂适当改变在体内的释放和渗透指数成为可能。活性物质扩散的程度还取决于渗透激活剂、增溶剂等。在渗透膜4的自由面上存在一层被防粘条6保护的接触胶层5(粘合剂层)。在使用该透皮药贴的过程中，撕去防粘条6并将所述药贴固定在患者身体的所需部位，轻度施加压力。在“起始”阶段后，通量达到恒定的“饱和”值。活性物质的释放曲线(参见附图4、5)和以计算机化模型为基础的血浆浓度将在下面参照Ⅲ型透皮药贴来讨论。就Ⅱ型药贴1′而言(附图2)，将溶解和/或分散有所述活性物质的基层或“储存器”3施加在不透性支持物薄膜2′上。在这种情况下，用于改变交叉通量的透过活性物质的膜不存在。基层3′因此与表皮直接接触。胶层5’位于所述药贴的边缘周围，类似于一种粘合环。如同Ⅰ型，每一个药贴均在自由面上被可移去的单面防粘条6′所保护。如下使用所述的“装置”撕去防粘条6′并将所述装置固定在患者身体的所需部位，轻度施加压力。特别地，如果活性成分以一种不需要的方式与粘合剂发生相互作用，那么可以采用这种解决方式(Ⅱ型)，其结果是不可能使粘合层5′和活性成分在基层3′中混合。Ⅲ型药贴是一种涉及“粘合剂基层中的药物”的药贴。在这种“装置”中，直接将药理剂量置于胶层中(溶解或分散)，该胶层由此也成为“储存器”基层3″且它在渗透性支持物薄膜2″上排列成一层。粘合剂基层3″在一面上被所述支持物2″(背衬)所保护且另一面上被防粘条6″所保护。如下使用所述的“装置”撕去防粘条6″并将所述装置固定在患者身体的所需部位，轻度施加压力。根据具体的应用来使用第一种、第二种或第三种类型的药贴。然而，本领域技术人员能够根据其需要来改变所述药贴的形状和/或结构，从而根据所选疗法和施用部位或根据其它因素来达到最佳结果，这是显而易见的。因此，附附图说明图1、2和3中所示的三种结构是实施例而非起限定作用。药贴结构和形状上的差异(矩形或剖面的)可能是由于-在活性成分、胶层(可以同时使用不同类型的粘合剂)、支持物和其它诸如赋形剂、稳定剂等这样的物质之间可能存在相互作用；-在所选施用部位上较好的稳定性；-剂量(为了较高的剂量还必须增加药贴的面积)。为了说明的目的，在下述中将讨论Ⅲ型药贴的制备方法；且另外将表示出构成基层的药物组合物的成分。然后，将说明用于形成Ⅲ型药贴基层的药物组合物的三个非限制性实施例(附图3)。接着将在豚鼠皮肤上“试验”含有由这三种类型的配方构成的基层的Ⅲ型药贴以便分析活性成分的渗透情况，即关于活性成分在48小时内的累积情况(附图4)和有关通量(也在48小时内，附图5)。Ⅲ型透皮药贴的制备方法1．在热粘合剂溶液中将活性成分(1)或(2)或其衍生物同时与其它成分(稳定剂、渗透激活剂等)混合并通过搅拌进行匀化，直到获得液体粘合剂基质或“储存器”为止；2．冷却所述的液体基质并获得“粘性”稠度；3．在下列步骤中，使用连续与干燥机连接的成层机来进行在支持物上使粘合剂基质成层的过程-横跨其上安全固定有防粘条的成层机输送带的全宽度安放刀口；-将“粘性”粘合剂基质倾倒在刀口前当输送带传送时，使粘合剂基质均匀层(成层)分布在防粘条上；-所述层的厚度主要由刀口边缘与在其下方运转的防粘条之间的距离来决定；-携带粘合剂基质的防粘条在干燥机内旋转，其中通过蒸发溶剂使所述的粘合剂基质固化，这一过程通过逐步升温和“通风”来实现，正如下列表Ⅰ中所示。表Ⅰ干燥步骤 时间(按分钟计) T℃ 通风(rpm)1 15 40 7002 20 55 10003 25 70 1200所述过程除去了溶剂，从而防止它被快速形成的表面外壳所阻塞。当粘合剂基质已经干燥时，施加支持物薄膜(背衬)。这个称作“叠压”的步骤结束了该工艺。该工艺在文献中有描述(9B、10B、11B)并产生了PATCH-TDDS，其中粘合剂基质被“背衬”和可移去的防粘条所保护。非常重要的是使用惰性和可渗透(1)或(2)及其衍生物的粘合剂，且该粘合剂的粘合特性(粘结力、粘合力和交织力)不会受到所述活性成分本身和/或赋形剂或所添加的任何其它物质的不利影响。Ⅲ型PATCH-TDDS的组成粘合剂基质配方-活性成分(1)或(2)或其衍生物；-抗氧化剂焦亚硫酸钠、EDTA二钠盐；-增溶剂乙二醇；-渗透激活剂脂肪酸类；-改善粘结强度的丙烯酸树脂以二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯类为基础的阳离子型共聚物；-改善粘结强度的纤维素衍生物乙基纤维素；-表面活性剂SDS(十二烷基硫酸钠)；-压合式粘合剂两种粘合剂A和B的混合物，其中A是非自粘合性丙烯酸压合式粘合剂，它具有中等分子量、高交织指数、皮肤刺激指数为0.20、被分类为“最低刺激性”、使用100％乙酸乙酯作为溶剂；且B是自粘合性丙烯酸粘合剂，它具有高分子量、中等交织力、皮肤刺激指数为0、被分类为“非刺激性”、使用乙酸乙酯、异丙醇、己烷和甲苯的混合物作为溶剂。防本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其特征在于它包括药物上可接受和有效剂量的盐酸Ｒ（－）－丙基去甲阿朴吗啡和／或盐酸Ｓ（＋）－丙基去甲阿朴吗啡和／或其衍生物且进一步包括稳定剂、增溶剂和有助于活性成分透过皮肤的渗透激活剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GL格萨，
申请(专利权)人：优尼哈特公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]