含有拟交感神经胺盐的不适合非法使用的组合物制造技术

本发明专利技术使得非法药物生产中无法应用拟交感神经胺组合物。具体而言，阻止由所公开的盐酸伪麻黄碱制剂制备脱氧麻黄碱。本发明专利技术定义的药物组合物含有拟交感神经胺盐和至少一种联合抑制剂，联合抑制剂同时起干扰拟交感神经胺从组合物中的分离和干扰拟交感神经胺向另一药理活性化合物转化的作用。所述组合物还可以含有反应和分离抑制剂以确保最大程度地保护含拟交感神经胺组合物不被非法药物制造商利用。联合抑制剂、反应抑制剂和分离抑制剂的存在不明显改变拟交感神经胺从该组合物的释放。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利技术背景专利
本专利技术涉及含有拟交感神经胺盐和至少一种联合抑制剂的药物组合物，该联合抑制剂同时起着干扰拟交感神经胺盐从组合物的分离和干扰拟交感神经胺向另一种药理学活性化合物的转化的作用。拟交感神经胺类化合物和非常规使用问题拟交感神经胺的酸盐是广泛应用在非处方药物(OTC)中的活性成分。根据其名称可知，此类化合物产生模拟交感神经系统活化的药理学作用。譬如，交感神经胺伪麻黄碱的盐酸盐在OTC减充血产品中是最常使用的活性成分。其作用是通过诱导肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素，从而兴奋α和β去甲肾上腺素受体，特别是上呼吸道的这些受体。由此使鼻窦和鼻道内的肿胀组织血管收缩和皱缩。其在许多OTC产品中的普遍应用使其易于被公众接触并得到。当以推荐方式应用在批准的适应症时，OTC盐酸伪麻黄碱类药物安全并且有效。然而，当含盐酸伪麻黄碱的OTC药物以非常规方式使用时就产生了问题。具体来说，OTC产品中的该活性成分在药理活性剂脱氧麻黄碱的制备中也是方便的起始原料。脱氧麻黄碱是强效中枢神经系统(CNS)刺激剂。其主要药理学作用之一是释放高水平的刺激脑细胞的神经递质多巴胺。脱氧麻黄碱被核准的治疗用途很有限，并且此类已核准的用途通常与肥胖有关。然而，脱氧麻黄碱的药理学作用使其成为非法作为娱乐性药物而不是合法治疗剂使用的对象。脱氧麻黄碱有多种俗称，其中包括“超速”(speed)、“麦刺”(meth)和“奇想”(crank)。对于其盐酸盐，它以结晶存在并且被称作“冰”、“结晶”和“玻璃”。当静脉内或通过吸烟摄入时，脱氧麻黄碱引起一种爆发的强烈感觉，据称是高度欣快。口服或鼻内使用可引起次强的欣快感。脱氧麻黄碱成瘾可以很快出现，其特征是增加用药的次数和剂量。该药物的CNS作用包括易怒、失眠、精神错乱、震颤、高温、惊厥、焦虑、偏执和攻击性。在较严重的情况中，脱氧麻黄碱可导致心律和血压改变，这些可能最终导致心血管衰竭和死亡。随着自然发展，脱氧麻黄碱的非法使用产生了对通过非法途径获取该药物的需求。这些非法途径常常是由该化合物的非法生产提供。已知非法合成脱氧麻黄碱的一种主要方法是麻黄碱还原法。这种方法相对简单，该化学过程只需要较少的步骤和少数的试剂。该方法中所用的起始原料不是麻黄碱就是伪麻黄碱。以前，作为伪麻黄碱对映体的麻黄碱是非法生产脱氧麻黄碱中选择的起始原料。然而，由于美国的管理努力使获得麻黄碱更加不容易，OTC产品中的伪麻黄碱或其相应的盐成为非法制备脱氧麻黄碱的优选起始点。盐酸麻黄碱在OTC药物的普遍应用使非法药物制造商很容易且大量获得适合秘密脱氧麻黄碱化工的起始原料。在美国，脱氧麻黄碱滥用地域性地蔓延并且主要在青年人群中。传通常上，这种化合物的非法使用主要位于美国西部和西南部。然而，目前非法买卖触及到美国早先没有发现非法使用该药物问题的地域，也就是中西部。此外，在年轻成人中，非法使用脱氧麻黄碱的人在增加。例如，在1997年中学高年级学生中在其生活期间至少使用过一次结晶脱氧麻黄碱的占4.4％，而1990年只有2.7％。非法使用脱氧麻黄碱的增多和更加普遍，同时利用麻黄碱作为脱氧麻黄碱生产起始原料的减少，都表明非法药物制造商对盐酸伪麻黄碱的OTC制剂的需求将持续逐步扩大。通过限制公众对此类制剂的可得性来阻止OTC伪麻黄碱的非常规使用。然而，这种限制会不利于那些试图正常使用这些安全并有效的药物的使用者和依赖于现有途径获得此类药物而无需保健专业人员(例如医生或药剂师)的连续许可的使用者。本专利技术的目标是明显制止OTC产品在非法药物制备中的应用，同时不影响公众对这些产品的获得。减少OTC药物非法使用的现有方法试图使用OTC药物产品中的活性成分来制备非法药物并不罕见。相应地，许多努力是改进药物制剂以防止此类产品的非法使用。例如，可以由镇痛剂中提取出可待因并且转化为吗啡和海洛因。国际专利申请WO 96/08252公开了含可待因的固体剂型，其中含有干扰该活性成分的分离的组分。在含有拟交感神经胺类化合物的组合物情况中，WO 97/37689(相应于美国系列号08/937,408，提交于1997年4月1日)公开了改进的药物制剂，其中含有使这些制剂在药物非法合成中的利用复杂化的变性组分。主要机理是，通过这样的变性剂体系可以有效地使得不易于由制剂物理分离拟交感神经胺；这种变性剂体系被设计为能够阻止由OTC产品制备非法药物的公知公用方法。相对地，本专利技术的拟交感神经胺药物组合物提供了独特的优越性，其中它含有一种联合抑制剂，当试图分离该药物组合物时，该联合抑制剂是保留在拟交感神经胺中的单一组分。这种组分不但能够有效对抗非法药物制造商常用的公知提取方法，而且也可以破坏其它的可能更高级的拟交感神经胺分离法。本专利技术中的联合抑制剂提供了上述用于抑制由OTC伪麻黄碱制剂合成脱氧麻黄碱的变性体系所没有的第二个关键优越性；除了妨碍拟交感神经胺的分离之外，这些联合抑制剂还可以在化学上干扰此类胺转化为其它药理活性化合物。这种反应干扰作用发生在对原始制剂或对已被提取的组合物进行化学转化时；干扰作用对已提取的组合物有效，因为在宽范围的提取条件下至少一部分的联合抑制剂存在于拟交感神经胺中。理论上，联合抑制剂在化学上以多种途径反应以防止拟交感神经胺转化为另一种化合物。联合抑制剂不但可以与其自身和其它针对拟交感神经胺的试剂反应，而且可以与该胺反应。因为联合抑制剂与主要起始原料如伪麻黄碱反应，即使加入更多量的反应物似乎也无法很大程度地克服抑制剂与拟交感神经胺的反应。而且，多种副产物的生成要求更高级的分离技术来分离任何可能产生的少量脱氧麻黄碱。本专利技术解决了在非法药物制备中广泛应用OTC拟交感神经胺制剂的问题，这是由于新的药物组合物在非法药物合成中实际上无法作为起始原料使用。这些组合物有效阻止熟知的提取方法以及不同的和可能更高级的非法药物生产方法。而且，本专利技术的组合物与相应的消费者现在可以得到的未变性拟交感神经胺制剂相比并没有损害其释放、生物利用度或给药次数。专利技术概述作为本专利技术的主题，在拟交感神经胺的药物组合物中混合至少一种联合抑制剂在有关此类活性剂的药物制剂领域中代表了一个独特的发现。联合抑制剂的目的在于防止OTC拟交感神经胺药物在非法药物生产中的应用，特别是由伪麻黄碱合成脱氧麻黄碱。通过同时干扰由组合物中对拟交感神经胺的分离和拟交感神经胺向其它药理活性化合物的转化来达到上述目的。联合抑制剂以足够实现上述目标但不明显改变活性成分的释放、生物利用度或剂量的量存在。本专利技术的优越性在于用单一的组分阻止非法药物合成中所采用的传统提取条件以及其它更高级的分离技术。专利技术详述通用术语和定义本专利技术所用的术语“抑制剂”是指加入含拟交感神经胺的组合物中的任何能够干扰拟交感神经胺的分离和/或该拟交感神经胺向另一种药理活性化合物的转化的组分。任何类型的单一抑制剂(即联合抑制剂，反应或分离抑制剂)或同一或不同类型抑制剂的不止一种抑制剂的任意混合物应不明显影响制剂与未变性组合物相比对拟交感神经胺的释放。术语抑制剂与术语“变性剂”是可互换的。“药理活性化合物”是指可作用于活组织、在机体中产生生物效应的任何化学物质。本专利技术中所用的术语“即时释放”和“改性释放”是它们在制药工业中的普通含义。对于固体剂型(此类固体剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其含有：拟交感神经胺的酸盐；和至少一种联合抑制剂，其中该联合抑制剂以足够干扰该拟交感神经胺的分离和干扰该拟交感神经胺向其它药理活性化合物转化的量存在，同时不明显改变拟交感神经胺由该药物组合物与未变性组合物比较的释放。

【技术特征摘要】
US 1998-9-10 60/099,7121.一种抑制拟交感神经胺向其它药物活性剂转化或分离的药物组合物，含有拟交感神经胺的酸盐；和至少一种联合抑制剂，所述联合抑制剂是一种氨基聚合物或选自铁、钴、铜、铬、锰、镍和锌的过渡金属的盐；其中每种该联合抑制剂为单一组份，并以足够干扰该拟交感神经胺的分离和干扰该拟交感神经胺向其它药学活性化合物转化的量存在，同时与未变性组合物比较，不明显改变拟交感神经胺由该药物组合物的释放；所述组合物中不含有醋氨酚和扑尔敏。2.按照权利要求1的药物组合物，进一步含有至少一种反应抑制剂，其中该反应抑制剂以足够干扰该拟交感神经胺向其它药学活性化合物转化的量存在，并且与未变性组合物比较，不明显改变拟交感神经胺由该药物组合物的释放，所述反应抑制剂选自不溶于水的多羟基化合物，非聚合水溶性多羟基化合物和溶剂可溶性酯类化合物。3.按照权利要求1的药物组合物，进一步含有至少一种分离抑制剂，其中该分离抑制剂以足够干扰该拟交感神经胺的分离的量存在，同时与未变性组合物比较，不明显改变该拟交感神经胺由该药物组合物的释放，所述分离抑制剂选自水溶性纤维素化合物，多糖胶类化合物，聚氧化乙烯聚合物类，丙烯酸聚合物类化合物，淀粉类化合物，硅酸镁铝盐类化合物，聚乙烯吡咯烷酮类和粘土类。4.按照权利要求2的药物组合物，进一步含有至少一种分离抑制剂，其中该分离抑制剂以足够干扰该拟交感神经胺的分离的量存在，同时与未变性组合物比较，不明显改变拟交感神经由该药物组合物的释放，所述分离抑制剂选自水溶性纤维素化合物，多糖胶类化合物，聚氧化乙烯聚合物类，丙烯酸聚合物类化合物，淀粉类化合物，硅酸镁铝盐类化合物，聚乙烯吡咯烷酮类和粘土类。5.按照权利要求1的药物组合物，其中该拟交感神经胺选自盐酸伪麻黄碱、硫酸伪麻黄碱、盐酸麻黄碱和盐酸苯丙醇胺。6.按照权利要求5的药物组合物，其中该拟交感神经胺是盐酸伪麻黄碱。7.按照权利要求1的药物组合物，其中所述其它药学活性化合物选自脱氧麻黄碱、苯丙胺、去氧卡西酮和卡西酮。8.按照权利要求7的药物组合物，其中所述其它药学活性化合物是脱氧麻黄碱。9.按照权利要求1的药物组合物，其中所述氨基聚合物是中和盐形式。10.按照权利要求9的药物组合物，其中所述氨基聚合物为1％至100％是中和盐形式。11.按照权利要求9的药物组合物，其中所述氨基聚合物为50％至100％是中和盐形式。12.按照权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：WS贝斯，WM尼科尔斯，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]