芳基(或杂芳基)吡咯基甲醇的衍生物的应用制造技术

芳基（或杂芳基）吡咯基甲醇的衍生物（Ⅰ），其中，Ａｒ是任选取代的苯基或噻吩基，Ｒ↓［１］是氢原子、环己基、Ｎ－甲基哌啶基、苯基、乙烯基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｒ↓［２］是Ｈ、二烷基氨基烷基、烷基氮杂环烷基或氮杂环烷基，而Ｈｅｔ则是氮化了的芳族五元杂环，它含１～３个氮原子并且任选被取代了，适用于治疗哺乳动物（包括人）中由过量的Ｐ物质介导的疾病，特别是中枢神经系统的某些疾病，例如焦虑、抑郁症、精神分裂症、躁狂抑郁性精神病、性功能障碍、药瘾、认知障碍、运动障碍等。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式(Ⅰ)的芳基(或杂芳基)吡咯基甲醇的衍生物以及它们的生理上可接受的盐在生产用于治疗由过量的P物质介导的疾病(特别是中枢神经系统的疾病，例如焦虑、抑郁症、精神分裂症、躁狂抑郁性精神病、性功能障碍、药瘾、认知障碍、运动障碍等)的药物(适用于人的和/或兽医的治疗)中的应用。P物质是一种肽(速激肽)，它可从脑组织和胃肠道分离。在脑中，黑质和基底神经节包含较高浓度的P物质。有证据表明，P物质起神经递质的作用。在基底神经节中，P物质是在脊柱(它突出网状黑质)的中纹状神经元中合成的。对受体分布的研究指示受体NK1以较高密度见于所述条纹中，但实际上不在黑质中。然而，在中枢神经系统中，黑质包含最高水平的组织P物质。尽管这似乎说明了受体和配体不成对，但P物质能与所述条纹中的受体相互作用(通过从纹状体黑质神经元的侧突的局部轴索释放)。证实了包含P物质的末端与所述条纹中的胆碱能胞体进行突触接触。在所述条纹中，受体NK1似乎主要通过胆碱能中间神经元被表达，不过，少数非胆碱能纹状神经元也能表达这些受体。此外，已证实，P物质刺激NK1受体可增大体外和体内乙酰胆碱(Ach)的释放。结果，描述了解剖回路(anatomical circuit)，其中，从纹状体黑质神经元的侧突轴索条纹中局部释放的P物质能与纹状胆碱能中间神经元的NK1受体结合而刺激乙酰胆碱的释放。在数种神经精神病障碍(例如精神分裂症、躁狂抑郁性精神病、性功能障碍、药瘾、认知障碍、运动障碍或抑郁症)的病理生理学中也涉及P物质。同样，可推测，在抑郁状态和P物质的水平之间存在明显的关系，因为在各种实验动物模型中进行研究时，起P物质的抑制剂作用的产品具有明显的抗抑郁组分。另一方面，在焦虑过程和P物质的水平之间也存在相互关系。证明了，起NK1受体拮抗剂作用的产品在社会性相互作用试验中表现抗焦虑活性，具有很小的形成耐性的倾向。类似地，当在elevated-plus-maze试验中进行研究时，P物质的施用是焦虑产生剂，而P物质受体封阻剂则具有相反的效果。因此，可推测，P物质的水平在焦虑的表达中起重要作用。在我们的专利EP 289380和ES 9800793中，我们描述了通式(Ⅰ)的甲醇衍生物 其中，Ar表示苯环或者取代的或未取代的苯硫酚(thiopheno)环，R1表示氢原子或低级烷基(C1-C4)；R2表示二烷基氨基烷基或氮杂环烷基，而且Het表示吡咯(azol)，以及它们的生理上可接受的盐，声称它们可用于治疗疼痛。在我们的专利PCT/EP 96/05596、ES 9701538、ES 9701728和ES9800793中，我们描述了数种制备对映异构纯的通式(Ⅰ)的化合物的方法。我们现在发现了，通式(Ⅰ)的化合物以及它们的生理上可接受的盐特别适用于生产药物，该药物(适用于兽医的和/或人的治疗)可用于治疗由过量的P物质介导的疾病、特别是中枢神经系统的某些疾病，例如焦虑、抑郁症、精神分裂症、躁狂抑郁性精神病、性功能障碍、药瘾、认知障碍、运动障碍等。本专利技术涉及通式(Ⅰ)的芳基(或杂芳基)吡咯基甲醇的衍生物 其中Ar是苯基或噻吩基，它未被取代或者任选被1、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；R1是氢原子、环己基、N-甲基哌啶基、苯基、乙烯基或烷基C1-C4；R2是氢原子或二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)、烷基(C1-C2)氮杂环烷基(C2-C3)或氮杂环烷基(C2-C3)；而且Het是含有1～3个氮原子的含氮五元芳杂环，它未被取代或者任选被1或2个相同或不同的选自下列的取代基取代；氟、氯、溴、烷基C1-C12、苄基、氰基烷基(C2-C3)、羧基烷基(C2-C3)、甲氧基羰基烷基(C2-C3)、羟基烷基(C2-C3)、氨基烷基(C2-C3)、二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)和氮杂环烷基(C2-C3)；或者它们的生理上可接受的盐在生产用于治疗哺乳动物(包括人)中由过量的P物质介导的疾病(特别是中枢神经系统的疾病，例如焦虑、抑郁症、精神分裂症、躁狂抑郁性精神病、性功能障碍、药瘾、认知障碍、运动障碍等)的药物中的应用。术语“烷基C1-C4”表示直链基或支链基(它来自1～4个碳原子的饱和烃)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)、烷基(C1-C2)氮杂环烷基(C2-C3)或氮杂环烷基(C2-C3)”表示与二烷基(C1-C4)胺或环胺连接的、二或三个碳原子的烷基，例如二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、哌啶基乙基、N-乙基哌啶基乙基、N-甲基吡咯烷基乙基、吗啉基丙基、吡咯烷基烷基等。术语“烷基(C1-C2)氮杂环烷基(C2-C3)”表示与烷基(C1-C2)氮杂环烷基连接的二或三个碳原子的烷基。术语“氰基烷基(C2-C3)”表示与氰基官能团连接的二或三个碳原子的烷基。术语“羧基烷基(C2-C3)”表示与羧基官能团连接的二或三个碳原子的烷基。术语“甲氧基羰基烷基(C2-C3)”表示与甲氧基羰基官能团连接的二或三个碳原子的烷基。术语“羟基烷基(C2-C3)”表示与羟基官能团连接的二或三个碳原子的烷基。术语“氨基烷基(C2-C3)”表示与氨基官能团连接的二或三个碳原子的烷基。通式(Ⅰ)的化合物可按专利EP 289380或ES 9800793中描述的操作方法合成。通式(Ⅰ)的化合物具有立构产生中心，所以，本专利技术既涉及纯对映体的应用又涉及对映体的混合物。所述对映体可通过我们的专利 PCT/EP 96/05596、ES 9701538、ES 9701728或ES 9800793中描述的一些操作方法制备。包含通式(Ⅰ)的某些化合物的药物组合物实例描述于我们的专利EP 289380或ES 9800793中。本专利技术提供的化合物的阐述性实例包括以表1～7中给出的信息为特征的化合物。表1 DMA=二甲氨基乙基Pyr=吡咯烷基乙基Pip=哌啶基乙基MBA=(甲基-苄氨基)乙基Mor=吗啉基乙基DIPA=二异丙氨基乙基DMAP=二甲氨基丙基PjpP=哌啶基丙基PirP=吡咯烷基丙基表2 DMA=二甲氨基乙基DIPA=二异丙氨基乙基DMAP=二甲氨基丙基MorP=吗啉基丙基PirP=吡咯烷基丙基表3 表4 表5 表6 表7 在本专利技术中，通式(Ⅰ)的化合物的活性已在要求的应用中通过试验阐述了，即，通过研究体内对释放P物质的效果以及两次抗抑郁活性的体内试验。在如下实施例中，说明了本专利技术关于(±)5-{α-苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐(实施例191)的某些性能结果。现在通过举例说明描述了实施例，描述了某些生物试验，但决不能认为这些实施例限制本专利技术的范围。实施例1对大鼠中脊髓释放P物质的影响在用三氟氯溴甲烷麻醉的大鼠中进行了体内研究。该试验包括鞘内灌注人造脑脊液，目的在于收集从脊髓浅层释放的肽(同时，局部施用或系统施用研究的产品)。应用的方法是Collin,E.和合作者描述的方法。研究了(±)5-{α-苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐(实施例191)的活性，以1μM的浓度在鞘内灌注液中施用。如表8中归纳的那样，所述产品抑制P物质的释放。系统施用4本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的芳基（或杂芳基）吡咯基甲醇的衍生物＊＊＊ （Ⅰ）其中Ａｒ是苯基或噻吩基，它未被取代或者任选被１、２或３个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；Ｒ１是氢原子、环己基、Ｎ－甲基哌啶基、 苯基、乙烯基或烷基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］；Ｒ２是氢原子或二烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）氨基烷基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］）、烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）氮杂环烷基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］）或氮杂环烷基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］）；而且 Ｈｅｔ是含有１～３个氮原子的含氮五元芳杂环，它未被取代或者任选被１或２个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、烷基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］、苄基、氰基烷基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］）、羧基烷基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］）、甲氧基羰基烷基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］）、羟基烷基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］）、氨基烷基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］）、二烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）氨基烷基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］）和氮杂环烷基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］）；或者它们的生理上可接受的盐 在生产药物中的应用，所述药物被用于治疗包括人在内的哺乳动物中由过量的Ｐ物质产生的疾病、特别是中枢神经系统的疾病。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R莫斯维达尔，J弗里格拉康斯坦萨，
申请(专利权)人：埃斯蒂文博士实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]