作为金属蛋白酶抑制剂(MMP)的芳基哌嗪和它们的用途制造技术

式（Ⅰ）的芳基哌嗪用作金属蛋白酶抑制剂，尤其是用作ＭＭＰ１３的抑制剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于抑制金属蛋白酶的化合物并且特别涉及包含它们的药用组合物以及它们的用途。本专利技术化合物为一种或多种金属蛋白酶的酶抑制剂。金属蛋白酶为蛋白酶(酶)的超家族，近年来它们的成员已引人注目地增加。基于结构和功能上的考虑，如在N.M.Hooper (1994) FEBS Letters354:1-6中描述的那样，这些酶已分类为家族和亚家族。金属蛋白酶的实例包括基质金属蛋白酶(MMP)如胶原酶(MMP1、MMP8、MMP13)、明胶酶(MMP2、MMP9)、溶基质素(MMP3、MMP10、MMP11)、基质素(matrilysin)(MMP7)、金属弹性蛋白酶(MMP12)、釉质素(enamelysin)(MMP19)、MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)；reprolysin或adamalysin或包括促分泌酶和释放酶如TNF转化酶(ADAM10和TACE)的MDC家族；包括酶例如前胶原加工蛋白酶(PCP)的虾红素家族、和其它的金属蛋白酶例如聚集蛋白聚糖酶、内皮素转化酶家族和血管紧张素转化酶家族。人们确信金属蛋白酶在包括组织重新模造(remodelling)例如胚胎发育、骨形成和月经期间的子宫重新模造的生理疾病过程的多血症中是重要的。这基于金属蛋白酶裂解广泛的基质底物例如胶原、蛋白聚糖和纤连蛋白的能力。人们也相信金属蛋白酶在生物重要细胞介质例如肿瘤坏死因子(TNF)的加工或分泌、和生物重要膜蛋白例如低亲和性的IgE受体CD23(更完全的条目参见N.M.Hooper等，(1997)Biochem J.321:265-279)翻译后的蛋白水解加工或释放中是重要的。金属蛋白酶与许多疾病症状有关。抑制一种或多种金属蛋白酶的活性可在以下这些疾病症状中具有很好的益处，包括例如多种炎性和变态疾病如关节炎(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)，胃肠道的炎症(尤其是炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎和胃炎)，皮肤的炎症(尤其是牛皮癣、湿疹、皮炎)，在肿瘤转移或侵袭中，在与未控制的细胞外基质的降解如骨关节炎有关的疾病中，在骨重吸收的疾病(例如骨质疏松症和培吉特病)中，在与迷走血管发生有关的疾病中，在与糖尿病、牙周病(例如齿龈炎)、结肠溃疡、皮肤溃疡、术后(例如结肠吻合术)疾病和皮肤伤口愈合有关的增强的胶原重新模造中，中枢和外周神经系统的脱髓鞘疾病(例如多发性硬化症)、阿尔滋海默氏病、和在心血管疾病例如再狭窄和动脉硬化中观察到的细胞外基质重新模造。已知存在多种金属蛋白酶抑制剂；不同种类的化合物可具有不同程度的效力并对各种金属蛋白酶抑制具有选择性。我们已发现一类新的化合物，它们是金属蛋白酶抑制剂并且在抑制MMP-13以及MMP-9中是特别重要的。本专利技术化合物具有有益的疗效和/或药动学性质。MMP13或胶原酶3最初从衍生于乳腺肿瘤的cDNA库中克隆。来自广泛组织的RNA的PCR-RNA分析指明MMP13的表达局限于乳腺癌，因为它在乳腺纤维腺瘤、正常或静止的乳腺、胎盘、肝、卵巢、子宫、前列腺或腮腺或者在乳腺癌细胞系(T47-D、MCF-7和ZR75-1)中未被发现。在这个观察后，在转化的上皮角质细胞、鳞状细胞瘤和上皮肿瘤中已检测到MMP13。这些结果提示MMP13由转化的上皮细胞分泌并可参与细胞外基质降解和与特别是在侵袭乳腺癌病灶和在皮肤癌中恶性上皮生长时观察到的转移有关的细胞基质相互作用。最新公开的数据暗示MMP13在其它结缔组织转化中起作用。例如，与MMP13底物特异性和降解Ⅱ型胶原的选择相一致，人们假设MMP13在初步骨化和骨重新再造期间、在破坏性关节疾病例如类风湿性关节炎和骨关节炎中、和在髋复位的无菌疏松期间(aseptic loosening)起作用。由于其已定位于慢性炎性粘膜的人牙龈组织的上皮，因此MMP13也参与慢性成人牙周炎，并参与在慢性伤口中胶原基质的重新模造。MMP9(明胶酶B；92kDa的Ⅳ型胶原酶；92kDa明胶酶)为一种在1989年首先纯化，随后克隆并测序的分泌性蛋白质(S.M.Wilhelm等(1989)J.Biol Chem.264(29):17213-17221，出版的勘误表在J.Biol.Chem.(1990)265(36):22570中)。MMP9的最新综述提供有关这种蛋白酶的详细信息和参考文献的极好的来源:T.H.Vu和Z.Werb(1998)(在基质金属蛋白酶.1998.由W.C.Parks和R.P.Mechan编辑.第115-148页.Academic Press.ISBN 0-12-545090-7)。从由T.H.Vu和Z.Werb给出的综述(1998)中得出以下观点。MMP9的表达正常局限于到几种类型的细胞，包括营养细胞、破骨细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞。然而，在这些同样的细胞和在其它的细胞类型中经几种介质能够诱导其表达，包括细胞暴露于生长因子或细胞因子。这些是经常参与启动炎性应答的同样的介质。如同与其它的分泌的MMPs一样，MMP9作为无活性的前酶释放，其随后裂解而形成酶催化活性的酶。对这个体内活化所要求的蛋白酶尚不清楚。经与天然来源的蛋白TIMP-1(金属蛋白酶-1的组织抑制剂)相互作用，在体内进一步调节活化的MMP9与未活化的酶之间的平衡。TIMP-1结合于MMP9的C-末端区，导致抑制MMP9的催化域。以诱导的前MMP9(ProMMP9)表达的平衡、前MMP9裂解为活化的MMP9和TIMP-1的存在联合测定存在于局部位点的催化活性的MMP9的量。蛋白水解的活化的MMP9袭击包括明胶、弹性蛋白和天然Ⅳ型和Ⅴ型胶原在内的底物；它对天然Ⅰ型胶原、蛋白聚糖或昆布氨酸无活性。已有不断增加的数据表明MMP9参与在多种生理和病理过程中的作用。生理作用包括在胚胎移植早期阶段胚胎营养细胞侵袭穿过子宫上皮，在骨生长和发展中的一些作用和炎性细胞从血管进入组织中的游走。在一定的病理条件下，已观察到增加的MMP9表达，因此表明MMP9参与以下的疾病过程中，包括例如关节炎、肿瘤转移、阿尔滋海默氏病、多发性硬化症和在导致急性冠状疾病例如心肌梗塞的动脉硬化中的噬斑破裂。在本专利技术第一方面中，我们提供式Ⅰ化合物 其中B环为包含多至12个环原子并含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的单环或双环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基环；或者B环可为联苯基；B环可借助C1-4烷基或C1-4烷氧基链任选连接于A环，所述链通过α碳原子将B环的2-位与X2连接；每个R3独立选自氢、卤素、NO2、COOR，其中R为氢或C1-6烷基、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基和多至C10的芳氧基，n为1、2或3；P为-(CH2)n-其中n=0、1、2或P为多至6个碳原子的烯烃或炔烃链；当X2为C时，P可为-Het-、-(CH)n-Het-、-Het-(CHn-或-Het-(CH)n-Het-，其中Het选自-CO-、-S-、SO-、-SO2、NR6-或-O-，其中n为1或2或P可选自-CO-N(R6)-、-N(R6)-CO-、-SO2-N(R6)-和-N(R6)-SO2-，且R6为氢、C1-6烷基、多至C10的芳烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的前体， ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｂ环为包含多至１２个环原子并含有一个或多个独立选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的单环或双环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基环；或者Ｂ环可为联苯基；Ｂ环可借助Ｃ１－４烷基或Ｃ１－４烷氧基链任选连接于Ａ环，所述链通过α碳原子将Ｂ环的２－位与Ｘ２连接； 每个Ｒ３独立选自氢、卤素、ＮＯ２、ＣＯＯＲ，其中Ｒ为氢或Ｃ１－６烷基、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１－６烷基、－Ｓ－Ｃ１－６烷基、－ＳＯ－Ｃ１－６烷基、－ＳＯ２－Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基和多至Ｃ１０的芳氧基，ｎ为１、２或３； Ｐ为－（ＣＨ↓［２］）ｎ－其中ｎ＝０、１或２或Ｐ为多至６个碳原子的烯烃或炔烃链；当Ｘ２为Ｃ时，Ｐ可为－Ｈｅｔ－、－（ＣＨ［Ｒ６］）ｎ－Ｈｅｔ－、－Ｈｅｔ－（ＣＨ［Ｒ６］ｎ－或－Ｈｅｔ－（ＣＨ［Ｒ６］）ｎ－Ｈｅｔ－，其中Ｈｅｔ选自－ＣＯ－、－Ｓ－、ＳＯ－、－ＳＯ２、－ＮＲ６－或－Ｏ－，其中ｎ为１或２，或Ｐ可选自－ＣＯ－Ｎ（Ｒ６）－、－Ｎ（Ｒ６）－ＣＯ－、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ６）－和－Ｎ（Ｒ６）－ＳＯ２－，且Ｒ６为氢、Ｃ１－６烷基、多至Ｃ１０的芳烷基或多至Ｃ９的杂烷基； Ａ环为５－７元脂肪环并可由任选取代的Ｃ１－６烷基或Ｃ１－６烷氧基任选一－或二取代，每个取代基独立选自卤素、Ｃ１－６烷基或氧基； Ｘ１和Ｘ２独立选自Ｎ和Ｃ，当Ａ环上的环取代基为氧代基团时，这优选邻近环氮原子； Ｙ选自－ＳＯ２和－ＣＯ－； Ｚ为－ＣＯＮＨＯＨ，Ｙ为－ＣＯ－且Ｑ选自－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－、－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ６）－和－Ｎ（Ｒ６）－ＣＨ２－，其中Ｒ６如上定义，并且仅仅在涉及如上定义的Ｑ时，Ｒ６也可表示多至Ｃ１０的芳基和多至Ｃ９的杂芳基，并Ｒ７为Ｈ、Ｃ１－６烷基、或与Ｒ６一起形成碳环或杂环螺５、６或７元环，后者包含至少一个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子； Ｚ为－ＣＯＮＨＯＨ，Ｙ为－ＳＯ２－且Ｑ选自－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－和－Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）－ＣＨ２－； 或者Ｚ为－Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ且Ｑ选自－ＣＨ（Ｒ６）－、－ＣＨ（Ｒ６）－ＣＨ２－和－Ｎ（Ｒ６）－ＣＨ２－； Ｒ１为Ｈ、Ｃ１－６烷基、Ｃ５－７环烷基、多至Ｃ１０的芳基、多至Ｃ１０的杂芳基、多至Ｃ１２的芳烷基或多至Ｃ１２的杂芳基烷基，所有基团由多至三个独立选自ＮＯ２、ＣＦ３、卤素、Ｃ１－４烷基、羧基（Ｃ１－４）烷基、多至Ｃ６的环烷基、－ＯＲ４、－ＳＲ...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：BC巴拉尔姆，NJ纽科姆，H图克尔，D瓦特尔森，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]