预防/治疗感觉毛细胞和耳蜗神经元损伤的药物制造技术

本发明专利技术公开了预防或治疗感觉毛细胞和耳蜗神经元损伤的方法。该方法包括施用有效量的式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物。该方法可用于预防／治疗听觉损失和平衡感觉损失。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供了预防和/或治疗听觉损失和平衡感觉损失的方法。更具体地讲，本专利技术提供了通过施用有效量的式I和/或式II所示的化合物在个体中保护感觉毛细胞和耳蜗神经元的方法。交叉相关申请本申请要求1998年9月25日申请的美国临时申请系列号601101,763的优先权，其公开的内容全文引入本文作为参考。专利技术背景哺乳动物耳朵的功能是将声波或空传振动转变成电脉冲。然后大脑将这些电脉冲识别为声音。耳有三个主要部分，外耳、中耳和内耳。声波进入到外耳并引起耳鼓的振动。耳鼓的振动依次通过中耳内的三个听小骨-锤骨、砧骨和镫骨，也称为锤、砧和镫进行传播。镫骨将振动传递到内耳。内耳含有耳蜗并与中耳通过椭圆形和圆形的窗连接。内耳充满了液体，传递到内耳的振动引起内耳耳蜗内液体的运动。耳蜗内液体的运动引起感觉毛细胞的运动并由此引发神经冲动。这些神经冲动在大脑内被识别为声音。感觉毛细胞被包含在柯替氏器内，所述柯替氏器在耳蜗内部形成螺旋。在柯替氏器内有内感觉毛细胞和外感觉毛细胞。外感觉毛细胞排成三排，称为OHC1、OHC2和OHC3；内感觉毛细胞排成一排。感觉毛细胞与基底层相连并与顶盖层相接触。内耳中液体的运动造成基底层相对于顶盖层的运动。该相对运动造成感觉毛细胞上的纤毛弯曲并产生电活动。感觉毛细胞下方的耳蜗神经节神经元将该电活动通过听觉神经传递到大脑的听觉区域。填充内耳的液体(也称为膜迷路)还含有两个哺乳动物平衡器官，这两个器官构成了前庭系统。第一个平衡器官由球囊和椭圆囊组成，其探测并传递身体位置相对于重力的信息。球囊和椭圆囊均含有感觉毛细胞。在球囊和椭圆囊内的感觉毛细胞上存在微小的碳酸钙颗粒并使纤毛弯曲以刺激感觉毛细胞向大脑传送适当的信号，包括在特定方向上的“上”、“下”、“倾斜”和“加速”。椭圆囊内的感觉毛细胞探测在水平面上的直线运动，而球囊内的感觉毛细胞探测垂直平面内的运动。第二个平衡器官由三个半圆形的管组成，其探测并向大脑传递以液体加速形式探测到的运动信息。半圆形管上也排列有感觉毛细胞，这些感觉毛细胞相互呈接近90度角排列并且可以探测三维运动。当头部在这些平面之一加速时，与运动平面相对应的管内液体运动刺激感觉毛细胞的纤毛的运动。前庭器官-球囊、椭圆囊和半圆形管-刺激前庭神经节神经元的神经末梢，然后由这些神经元将信息传递到大量不同目的的位点。例如，信息从前庭系统传递到眼，以使身体在运动的同时仍使眼睛注视在目标物体上。神经元还使前庭系统和小脑互相联系，以产生平稳、协调的身体运动。前庭信息还沿着脊髓向下传递到肌肉，以保持正确的姿势和平衡。约10％的人群患有引起沟通障碍的明显听觉损失，并且超过三分之一的人群会随着衰老而出现听觉的明显下降。据估计，在2800万患有听觉损失的美国人中，约三分之一的听觉损失是由噪音引起的(NIH公布号97-4233，1997年4月)。在大部分情况下，听觉损伤是由于柯替氏器内的感觉毛细胞死亡造成的。感觉毛细胞是一种柔弱的细胞，因此易于受到各种原因的损害，包括但不仅限于，噪音、感染、药物、血管机能不全和自发的影响。自发的影响是那些自发出现的或由未知或难以解释的原因所造成的影响。老年性耳聋是与衰老有关的听觉损失。在听觉图和病理学分析的基础上，共有四种不同类型的老年性耳聋1)感觉的--感觉毛细胞的损失和继发的耳蜗神经元结构的退化，2)神经的--耳蜗神经节细胞和/或神经的损失，3)代谢的--血管纹的萎缩和4)机械的--基底层的硬化(Schuknecht，Arch.Otol.，80369-382，1964)。老年性耳聋的神经和代谢的原因还会导致毛细胞的彻底损失。虽然没有与老年性耳聋的类型有关的发病率数据，但感觉性的老年性耳聋是最常见的(语言理解和衰老工作组，语言理解和衰老，《美国听觉学会杂志》(J.Acoust.Soc.Am.)83859-895，1988)。Johnsson等人描述了年龄范围从新生儿到97岁的150名患者的血管纹退化以及毛细胞损失。二者均是进行性的，并且在年龄较大的个体中最为显著。此外还注意到了与衰老有关的前庭器官(球囊和椭圆囊)毛细胞的损失可能是老年人出现前庭失调的原因(Johnsson等，Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.81179-193，1972；Johnsson等，Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.81364-376，1972)。我们在出生时，在每个耳中各有约16,000个感觉毛细胞和30,000个听觉神经元。在出生后的生命过程中，这些细胞不会再生。因此，由于例如噪音、感染、毒性药物(例如含铂的细胞毒性剂和氨基糖甙类)或自发性影响所引起的各个细胞的损失均是不可逆并且是累积性的。如果失去了足够多的感觉细胞，其最终的结果就是完全失聪。噪音创伤是听觉损失的常见原因。已证实对声音的过度接触会导致鸟类内耳中感觉毛细胞的细胞编程性死亡(Nakagawa等，ORL，59303-310，1997)。有越来越多的证据表明由药物例如含铂的细胞毒性剂和氨基糖甙类所引起的感觉毛细胞的死亡有部分是(如果不是主要的话)细胞编程性死亡。噪音引起的耳蜗内的感觉毛细胞损失似乎具有类似的机制。氨基糖甙类是在革兰氏阴性菌感染的患者中广泛使用的抗生素(Paparella等，《耳鼻喉科学》(Otolaryngology)，1817，Saunders-Philadelphia，1980)。已知氨基糖甙类会造成感觉毛细胞的损伤并由此影响听觉。氨基糖甙类包括但不仅限于，新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、链霉素和庆大霉素。丁胺卡那霉素可以引起大鼠耳蜗感觉毛细胞的细胞编程性死亡(Vago等，《神经报道》(NeuroReport)9431-436，1998)。用庆大霉素处理会导致豚鼠感觉毛细胞的变性(Li等，《比较神经学杂志》(J.Comparative Neur.)，355405-417，1995；Lang等，《听觉研究》(Hearing Res.)，111177-184，1997)。耳蜗内感觉毛细胞的损失归因于氨基糖甙的耳毒性。在用氨基糖甙慢性治疗后可以观察到豚鼠感觉毛细胞的细胞编程性死亡(Nakagawa等、Eur.Arch.Otor.，2549-14，1997；Nakagawa等，Acta Otol.，255(3)127-13l，1998)。有研究评估了各种多肽对耳蜗内感觉毛细胞的保护作用(参见，例如Malgrange等，Abstr.Assoc.Res.Otol.，17138，1994；Low等，《细胞生理学杂志》(J.Cell.Physiol.)167443-450，1996；和Ernfors等，《天然药物》(Nature Medicine)，2463-467，1996)。Emfors等人指出，虽然肽NT-3是一种有效的预防螺旋状神经节神经元变性的因子，但NT-3“并不足以保护毛细胞”(Ernfors等，《天然药物》(NatureMedicine)，2463-467，1996)。含铂的细胞毒性剂包括但不仅限于，顺铂和碳铂。顺铂是一种广泛使用的抗肿瘤药物，它可引起内耳内的结构改变和外周感觉神经病。由顺铂所引起的听觉损失通常是永久性和累积性的。快速发作的听觉损失，也称为突发性感觉神经听本文档来自技高网...

【技术保护点】
预防个体听觉损失的方法，该方法包括：给所述个体施用有效量的式Ⅰ所示的稠合的吡咯并咔唑：＊＊＊ 式Ⅰ或其立体异构体或可药用盐，其中：环Ｄ选自苯基和带有双键ａ－ｂ的环己烯；环Ｂ和环Ｆ独立地选自：（ａ）其中有１－３个碳原子可以 被杂原子代替的６元碳环；（ｂ）５元碳环；和（ｃ）５元碳环，其中：（１） 有一个碳原子被氧、氮或硫原子代替；或者（２） 有两个碳原子被一个硫和一个氮原子、一个氧和一个氮原子或被两个氮原子所代替；或者（３） 有三个碳原子被三 个氮原子、一个氧和两个氮原子或一个硫和两个氮原子所代替；Ｇ－Ｘ－Ｗ选自：（ａ）（Ｚ↑［１］Ｚ↑［２］）Ｃ－Ｎ（Ｒ↑［１］）－Ｃ（Ｚ↑［１］Ｚ↑［２］）；（ｂ）ＣＨ（Ｒ↑［１］）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［１］）；和（ｃ）Ｎ（Ｒ↑ ［１］）－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（Ｒ↑［１］）；Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］在每次出现时独立地选自Ｈ，Ｈ；Ｈ，ＯＲ；Ｈ，ＳＲ；Ｈ，Ｎ（Ｒ）↓［２］和其中Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］合在一起形成选自＝Ｏ、＝Ｓ和＝ＮＲ结构部分的基团；条件是至少有一对Ｚ↑［１ ］和Ｚ↑［２］形成＝Ｏ；Ｒ独立地选自Ｈ、选择性取代的烷基、ＯＨ、烷氧基、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［１ａ］、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１ｃ］Ｒ↑［１ｄ］、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↑［１ｃ］Ｒ↑［１ｄ］、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↑［１ｂ］、选 择性取代的芳基烷基和选择性取代的杂芳基烷基；Ｒ↑［１］独立地选自：（ａ）Ｈ、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的芳基烷基、选择性取代的杂芳基和选择性取代的杂芳基烷基；（ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１ａ］；（ｃ）ＯＲ↑［１ ｂ）；（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ↑［１ｂ］、ＮＲ↑［１ｃ］Ｒ↑［１ｄ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↑［１ｃ］Ｒ↑［１ｄ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↑［１ｂ］、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↑［１ｂ］和Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↑［ １ｃ］Ｒ↑［１ｄ］；Ｒ↑［１ａ］独立地选自选择性取代的烷基、选择性取代的芳基和选择性取代的杂芳基；Ｒ↑［１ｂ］独立地选自Ｈ和选择性取代的烷基；Ｒ↑［１ｃ］和Ｒ↑［１ｄ］彼此独立地选自Ｈ、选择性取代的烷基和式（ＣＨ↓［２］）↓［２ ］－Ｘ↑［１］－（ＣＨ↓［２］）↓［２］表示的连接基团；Ｘ↑［１］独立地选自Ｏ、Ｓ和ＣＨ↓［２］；Ｑ选自ＮＲ↑［２］、Ｏ、Ｓ、...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：尤卡于利科斯基，乌拉皮尔沃拉，马特萨尔玛，凯文沃尔顿，罗伯特L赫德金斯，
申请(专利权)人：赛福伦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]