伊班卓酸盐在促进内假体骨整合中的应用制造技术

本发明专利技术涉及伊班卓酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ，即１－羟基－３－（Ｎ－甲基－Ｎ－戊基）氨丙基－１，１－二膦酸），或其生理相容的盐或酯，在改善不用固粘胶固接内假体的骨整合中的应用。在植入内假体后短时间内，立即使用伊班卓酸酯（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）或其盐，得到令人惊奇的效果，即植入体在手术后仅５周或更短时间内即获得继发稳定性。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及伊班卓酸(ibandronic acid，即1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基)氨丙基-1，1-二膦酸)，或其生理相容的盐或酯，在改善不用固粘胶固接内假体的骨整合中的应用。在植入内假体后短时间内，立即使用伊班卓酸酯(ibandronate)或其盐，得到令人惊奇的效果，即植入体在手术后仅5周或更短时间内即获得继发稳定性。骨骼主要用作支撑物，因此骨骼经常被认为是简单的组装材料。但是，骨骼是一种十分复杂的生物材料，能够适应它们所遭受的各种各样的要求、刺激和病原。内假体可以作为骨骼和关节的替代物，但是，即使是生物力学方面高度精密的内假体，也不具有活的效果，对环境和负荷因素做出反应。全世界每年大约有150万个髋关节内假体被植入人体，包括德国的约12万个在内。还有相当数量的其它关节内假体，如膝关节、踝关节和肩关节内假体。据估计，初次植入的内假体的数量，特别是需要更换的内假体数量将继续增加。同时，甚至相当年轻的病人也装内假体。人的预期寿命正逐渐增加，因此在某些情况下一些病人在他们一生中可能要更换假体多达3至4次。在第一次手术过程中，特别是在任何需要更换的手术过程中，为了保护骨质，并因为设想的假体的较长使用寿命，不用固粘胶的植入体的使用日益增多。需要内假体的年青人将从这种保护组织的治疗方法中获益颇多。从增长的预期寿命和经济因素考虑，也需要寿命更长的内假体。因此，由于不用固粘胶固接植入体已成为优选的方法，对于手术后直到骨骼上植入床最终稳定这一过程中出现的过程和形态变化，以及对原发和继发稳定性，特别是对不用固粘胶的内假体的认识，应给予特别的研究。植入体的“原发稳定性”是指将假体刚刚植入骨骼后的状况。假体通过其末端部分，固定到骨干(皮层骨)的内髓道中，或固定在转子突出的最近干骺端。此原发稳定性仅是定性的，因为假体尚未与骨骼结合。继发稳定性，特别是在髋部假体情况下，通常要在骨骼长入假体表面(骨整合)后几个月才能达到。因此，除了定性稳定性外，这里还有定量的含义，以保证假体的长期稳定性。从原发稳定性到继发稳定性这一过程要经历不同的阶段。假体植入后的第一阶段的特征是骨骼部分坏死。在手术刚刚结束后，大部分相邻的骨骼是完好的。随后，紧靠假体界面(假体和骨骼的接触面)周围几毫米地方的部分骨骼死亡。在仍然存活的骨骼和已死亡的骨骼的界面上，迅速出现扩张的脉管和多形核细胞的渗入，随后出现纤维原细胞、成骨细胞和破骨细胞。下一阶段进入修复阶段，死亡的骨组织中渗入肉芽组织和结缔组织，偶尔可以发现巨噬细胞和巨细胞。新生成的骨骼重叠在死亡骨骼上面。第三阶段可持续长达2年，这期间假体是稳定的。在这段时间里，死亡的骨质分解，取而代之的是网状和层状骨骼。在再造过程的最后阶段，在骨骼和假体的光滑表面之间经常留下结缔组织的窄缝。这些阶段也会受病人个体特征，如骨骼新陈代谢(骨质疏松、骨质稀少、年轻)以及外部因素，如手术后假体压力减轻和恢复的方式等的影响。根据现有的认识，相对于固粘胶固接法，不用固粘胶固接的缺点是假体的继发稳定性需要至少6～8周以后才能出现。霍夫曼等(Hofmann et al.，Progression of human bone ingrowth intoporous-coated implants.Acta Orthop Scan 1997；68(2)；161-166)提出，髋关节假体的继发稳定需要长达9个月的时间。他的这一研究结果可以以人类骨小梁以每天1mm的速度生长这一事实来解释。既使使用经过表面处理的假体，其达到最大的内生长也要在手术后9个月之后。这与克鲁格等(Krüger et al.，Teilbelastng oder Vollbelastung-Therapiestrategie nachzementfreier Hüfttotalendoprothese Orthop Praxis 1998；34(5)287-293)的发现是一致的。在所有病例中，克鲁格(Kruger)都发现，在手术后的前6个月里，假体胫会出现额外的结块，并在第一Gruen带内形成易损的硬化线。瓦尔等(Wall et al.，Auswertung der Osseointegration vonzementlosen Hfüftprothesenstielen mit Computerauswertung digitalerRntgendensitometrie Orthop.Praxis 3473-77 1998)也指出，无论研究两种假体中的哪一种，所有Gruen带内骨组织的光密度在手术后的前6个月内均下降了18％。之后骨密度才又重新增加，在手术后24个月达到初始值的92％～97％。因此，在许多中心，病人在手术后，手术腿必须在长达6个月的时间内保持不承受压力。这可防止假体进一步沉入骨内或引起骨折。根据布尔克(Burke et al.，Micromotion of cemented and uncementedfemoral components.J Bone Joint Surg 73B33-38 1991)的观点，受病理学微观运动(＞150μm)的扰乱，骨骼与假体间的二次整合，会在骨骼和假体之间的内表面上形成结缔组织。这以及由此造成的对骨折的担心，使得必须在较长时间内减轻对假体的压力。这将大大地减慢病人的康复速度，并可能招致更多和更长时间的抱怨。另一方面，减少骨骼的机械负荷(压力防护)会导致假体周围的骨骼的萎缩，这可持续长达一年，并且这也被认为是不用固粘胶的假体过早松脱的一个原因。手术、术后在诊所的后治疗过程、在康复阶段的不工作时间，年青病人在工作方面的再适应，以及随后的手术，对社会造成巨大的经济负担。迄今为止，对于改善假体植入后早期和长期结果的主要建议是用在邻近加力、旋转稳定、表面涂层及压力装配不用固粘胶的内假体等方法改进假体的设计。虽然近期已在研究在不用固粘胶的植入中结合使用生长素(如BMP)(Proceedings of the annual meeting of the ORS 5，245，339，599，1998 New Orleans)，但目前的临床治疗中尚未使用可促进内假体向内生长的药物。另一方面，氨基-二膦酸盐类药物对“骨骼再造”具有积极作用，并可提高骨骼的量和质，特别在骨质疏松症的研究中。对二膦酸盐的生物和物理性质的临床前的认知已有大约30年。每种二膦酸盐均有其各自的化学、生物学和生理学特性，因此具有其各自的活性特征。除了别的因素以外，二膦酸盐可用于骨外科。例如，二膦酸盐在骨外科中的应用可见WO 94/21266A1。特别地，在移植手术前和/或后，使用克劳卓酸盐(Clodronate)以促进骨组织的形成和/或消除植入后的并发症。文中公开的日剂量为0.01～100mg/kg，肠胃外服用优选的日剂量为0.5～20mg/kg，静脉注射剂量优选为0.5～5mg/kg，口服剂量优选为10～100mg/kg。建议在手术前1至3周开始使用和/或在手术后优选继续使用1至6个月。在骨移植手术病例中发现，在接受治疗动物体内的几乎所有移植物均在35天后长出了新骨。参考外来的牙骨植入体，研究显示，使用克劳卓酸盐治疗4周后(术前1周和本文档来自技高网...

【技术保护点】
伊班卓酸或其生理相容的盐或酯的应用，即在手术后立即及在２～４周内短期使用以改善不用固粘胶固接的内假体的骨整合。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：弗里德鲍斯，安德烈亚斯A库尔特，
申请(专利权)人：罗什诊断学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]