本发明专利技术涉及治疗性的式（Ⅰ）的苯甲酰胺化合物，其中Ａ表示Ｎ或ＣＨ；Ｘ选自以下基团：（ｉ）－Ｃ↓［１－６］亚烷基－，其任选含有一个或两个双键且任选由一个或多个羟基、ＣＣ↓［１－６］烷基、ＣＣ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］酰基或Ｃ↓［１－６］酰氧基取代，（ｉｉ）氧代、磺酰基、硫代，（ｉｉｉ）－Ｃ↓［１－６］亚烷基羰基－、－Ｃ↓［１－６］亚烷基磺酰基－、－Ｃ↓［１－６］亚烷基硫代－，（ｉｖ）－Ｃ↓［２－６］亚烷基氧基－、－Ｃ↓［２－６］亚烷基硫代－、－Ｃ↓［２－６］亚烷基（Ｎ－Ｈ或Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷基）氨基－，（ｖ）－Ｃ↓［１－６］亚烷基羧基－、－Ｃ↓［１－６］－亚烷基硫代酰氨基－、－Ｃ↓［１－６］亚烷基（Ｎ－Ｈ或Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷基）甲酰氨基－和（ｖｉ）－Ｃ↓［２－６］亚烷基氧基羰基－、－Ｃ↓［２－６］亚烷基硫代羰基－、－Ｃ↓［２－６］亚烷基Ｎ－Ｈ或Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷基）氨基羰基－；Ｚ表示直接的键或－Ｃ↓［１－６］亚烷基－，其任选含有一个双键并任选用一个或多个羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］酰基或Ｃ↓［１－６］酰氧基取代；Ｒ↑［１］选自：（ｉ）氢、Ｃ↓［１－３］全氟烷基，（ｉｉ）Ｃ↓［６－１０］芳基、Ｃ↓［３－８］环烷基和它们的稠合的苯并衍生物，Ｃ↓［７－１０］多环烷基、Ｃ↓［４－８］环烯基、Ｃ↓［７－１０］多环烯基，（ｉｉｉ）选自单环基团和稠合的多环基团的杂环基和（ｉｖ）其中Ｘ为Ｃ↓［１－６］亚烷基和Ｚ为直接的键，或者Ｚ为Ｃ↓［１－６］亚烷基，Ｒ↑［１］还可表示卤素、氰基、硝基或Ｃ↓［１－６］酰基，其中，当Ｒ↑［１］含有一个或多个环时，所述环每一个可独立具有０－４个取代基。Ｙ表示直接的键或氧键合，－Ｃ↓［１－６］亚烷基－、－氧基Ｃ↓［１－６］亚烷基－或含有单环基团的杂环基。Ｒ↑［２］表示苯基、Ｃ↓［３－８］环烷基或含有单环基团的杂环基，且其中每一个Ｒ↑［２］任选由一个或多个独立选自卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－－４］烷氧基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［１－３］全氟烷基、Ｃ↓［１－４］全氟烷氧基、羟基羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、氰基、硝基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基磺酰基的基团取代；Ｒ↑［３］表示氢或一个或多个独立选自卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－３］全氟烷基或Ｃ↓［１－３］全氟烷氧基的基团，或它们的生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物，药用组合物、涉及它们的制备方（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抑制脱辅基蛋白质B-100(apoB-100)的肝生成的新化合物和用它们的制备的方法、包含它们的药用组合物和它们的医学用途。ApoB-100为低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)的主要蛋白成分。高LDL-C血浆水平为动脉硬化和冠状动脉疾病的主要风险因素。ApoB-100血浆水平与LDL-C血浆水平相关并且也构成在它们当中的心血管风险因素。经肝细胞专一生成ApoB-100且减少ApoB-100的肝生成应诱导LDL-C血浆水平的降低。在WO 96/40640中已描述具有ApoB-100抑制性质的化合物，其通过引用结合到本文中。本专利技术提供式(I)化合物或它们的生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物 其中A表示N或CH；X选自以下基团(i)-C1-6亚烷基-，其任选含有一个或两个双键且任选由一个或多个羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基或C1-6酰氧基取代，(ii)氧代、磺酰基、硫代，(iii)-C1-6亚烷基羰基-、-C1-6亚烷基磺酰基-、-C1-6亚烷基硫代-，(iv)-C2-6亚烷基氧基-、-C2-6亚烷基硫代-、-C2-6亚烷基(N-H或N-C1-6烷基)氨基-，(v)-C1-6亚烷基羧基-、-C1-6亚烷基硫代酰氨基-、-C1-6亚烷基(N-H或N-C1-6烷基)甲酰胺基(carboxamido)-，和(vi)-C2-6亚烷基氧基羰基-、-C2-6亚烷基硫代羰基-、-C2-6亚烷基(N-H或N-C1-6烷基)氨基羰基-；Z表示直接的键或-C1-6亚烷基-，其任选含有一个双键并任选用一个或多个羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基或C1-6酰氧基取代；R1选自(i)氢、C1-3全氟烷基，(ii)C6-10芳基、C3-8环烷基及其稠合的苯并衍生物，C7-10多环烷基、C4-8环烯基、C7-10多环烯基，(iii)选自单环基团和稠合的多环基团的杂环基，其中所述基团含有总数5-14个环原子，其中所述基团含有总数1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中所述基团的各自的环可独立地为饱和的、部分不饱和的或芳族的，和(iv)其中任何一个X为C1-6亚烷基和Z为直接的键，或Z为C1- 6亚烷基，R1还可代表卤素、氰基、硝基或C1-6酰基，其中，当R1含有一个或多个环时，所述环可各自独立具有0-4个独立选自以下的取代基(i)卤素、羟基、氰基、硝基、甲酰基、C1-6烷基磺酰基氨基，(ii)C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-3全氟烷基，(iii)C1-6烷氧基、亚甲二氧基、C1-3全氟烷氧基、C1-6烷硫基，(iv)氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基，(v)苯基、苯氧基、苯硫基、卤代苯硫基、苄基、苄氧基，(vi)羟基羰基、C1-6烷氧基羰基，(vii)氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基C1-6烷氧基、C1-3全氟烷基氨基羰基，(viii)C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6酰氧基C1-6烷基、C1-6酰基氨基，和(ix)由单环基团组成的芳族杂环基，其中所述基团含有5-6个环原子，其中所述基团含有总数1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，且其中所述杂环基的每一个任选由一个或多个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3全氟烷基和C1-3全氟烷氧基的基团取代；Y表示直接的键或氧键，-C1-6亚烷基-、-氧基C1-6亚烷基-或由单环基团组成的杂环基，其中所述基团含有5个环原子，并且其中所述基团含有总数1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子且其中所述环可独立为饱和的、部分不饱和的或芳族的；R2表示苯基、C3-8环烷基，或含有单环基团的杂环基，其中所述基团含有总数5-6个环原子，其中所述基团含有总数1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述环可独立为饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且其中每个R2任选由一个或多个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C1-3全氟烷基、C1-3全氟烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、C1-4烷基氨基磺酰基的基团取代；R3表示氢或一个或多个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3全氟烷基或C1-3全氟烷氧基的基团。通式(I)化合物的适宜的生理学上可接受的盐包括与药学上可接受的有机酸和无机酸例如枸橼酸、盐酸、氢溴酸或硫酸形成的酸加成盐。特别优选的盐为枸橼酸盐或盐酸盐。溶剂合物可为例如水合物。在下文中，本专利技术的化合物包括式(I)化合物，其生理学上可接受的盐以及生理学上可接受的溶剂合物。就通式(I)而言，烷基、亚烷基和烷氧基包括直链和支链的饱和烃基团两者。烷基的实例包括甲基和乙基，亚烷基的实例包括亚甲基和亚乙基，而烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。就通式(I)而言，卤素原子可为氟、氯、溴或碘原子。就通式(I)而言，涉及杂环基时，除非另外定义，意指任何含有至少一个独立选自O、N和S的环杂原子的单环或稠合的环系。因此，含有一个或多个碳环稠合的饱和的、部分不饱和的或芳族环(通常为苯并环)的多环稠合环系在杂环基的定义范围内，只要所述系统也含有至少一个稠环，其包含至少一个上文提及的杂原子。作为取代基，这样的杂环基可连接到或者碳环(例如苯并)的环或者杂环的分子的剩余部分。就通式(I)而言，关于作为含有一个或多个环的R1意指任何连接到Z的单环或稠环部分。这些环可为碳环或杂环，饱和的或部分不饱和的，和芳族的或非芳族的。至于多环系或基团意指在该系统中所有环为稠合的。就通式(I)而言，芳基意指环或取代基为碳环且包括苯基和萘基。就通式(I)而言，酰基指连接于羰基的脂肪族或环烃，取代基通过羰基来结合。就通式(I)而言，亚甲二氧基指的是x，x＋1-亚甲二氧基，其中x和x＋1为表示在环上的取代方式的整数，例如，3，4-亚甲二氧基。就通式(I)而言，C1-3全氟烷基或C1-3全氟烷氧基包括化合物如三氟甲基或三氟甲氧基。适宜地，式(I)中的哌嗪或哌啶基团为间位或对位取代的，最适宜为对位取代的。A优选表示N。X适宜为任选含有一个双键的-C1-6亚烷基-，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁-2-烯基、氧代、磺酰基、-C2-6亚烷基氧基-如亚乙基氧基或亚丙基氧基、-C1-6亚烷基羧基-如亚甲基羧基或-C1-6亚烷基(N-H或N-C1-6烷基)甲酰胺基-如亚甲基(N-H)甲酰胺基。X同样适宜为亚甲基、氧代或磺酰基。作为优选的方面，X为亚甲基。Z适宜为直接的键或C1-6亚烷基，例如，亚甲基或亚乙基。Z最适宜为直接的键。R1适宜选自(i)氢、氰基、C1-3全氟烷基如三氟甲基，(ii)任选取代的苯基，其中任选取代通过一个或两个独立选自以下的基团进行C1-6烷基如甲基、氰基、卤素如氟、C1-6烷氧基如甲氧基、C1-3全氟烷基如三氟甲基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基如甲氧基羰基、氨基羰基、亚甲二氧基、硝基、C1-6酰基例如乙酰基、苯基或任选取代的由单环基团或稠合多环基团组成的芳族杂环基，其中所述基团含有总数5个环原子，例如，噁二唑基，其中任选取代通过C1-4烷基如甲基或C1-3全氟烷基如三氟甲基进行，或者(iii)由单环基团和稠合多环基团组成的任选取代的芳族杂环基，其中所述基团含有总数5-1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物＊＊＊ （Ⅰ）其中Ａ表示Ｎ或ＣＨ；Ｘ选自以下基团：（ｉ）－Ｃ↓［１－６］亚烷基－，其任选含有一个或两个双键且任选由一个或多个羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６ ］烷氧基、Ｃ↓［１－６］酰基或Ｃ↓［１－６］酰氧基取代，（ｉｉ）氧代、磺酰基、硫代，（ｉｉｉ）－Ｃ↓［１－６］亚烷基羰基－、－Ｃ↓［１－６］亚烷基磺酰基－、－Ｃ↓［１－６］亚烷基硫代－，（ｉｖ）－Ｃ↓［２－６］亚烷基氧基－、－Ｃ ↓［２－６］亚烷基硫代－、－Ｃ↓［２－６］亚烷基（Ｎ－Ｈ或Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷基）氨基－，（ｖ）－Ｃ↓［１－６］亚烷基羧基－、－Ｃ↓［１－６］亚烷基硫代酰氨基－、－Ｃ↓［１－６］亚烷基（Ｎ－Ｈ或Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷基）甲酰胺基－，和 （ｖｉ）－Ｃ↓［２－６］亚烷基氧基羰基－、－Ｃ↓［２－６］亚烷基硫代羰基－、－Ｃ↓［２－６］亚烷基（Ｎ－Ｈ或Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷基）氨基羰基－；Ｚ表示直接的键或－Ｃ↓［１－６］亚烷基－，其任选含有一个双键并任选由一个或多个羟基、Ｃ↓［１ －６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］酰基或Ｃ↓［１－６］酰氧基取代；Ｒ↑［１］选自：（ｉ）氢、Ｃ↓［１－３］全氟烷基，（ｉｉ）Ｃ↓［６－１０］芳基、Ｃ↓［３－８］环烷基及其稠合的苯并衍生物，Ｃ↓［７－１０］多环烷基、 Ｃ↓［４－８］环烯基、Ｃ↓［７－１０］多环烯基，（ｉｉｉ）选自单环基团和稠合的多环基团的杂环基，其中所述基团含有总数５－１４个环原子，其中所述基团含有总数１－４个独立选自氧、氮和硫的环杂原子，并且其中所述基团的各自的环可独立为饱和的、部 分不饱和的或芳族的，和（ｉｖ）其中任何一个Ｘ为Ｃ↓［１－６］亚烷基和Ｚ为直接的键，或Ｚ为Ｃ↓［１－６］亚烷基，Ｒ↑［１］还可代表卤素、氰基、硝基或Ｃ↓［１－６］酰基，其中，当Ｒ↑［１］含有一个或多个环时，所述环可各自独立具有０－４个 独立选自以下的取代基：（ｉ）卤素、羟基、氰基、硝基、甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基氨基，（ｉｉ）Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［１－３］全氟烷基，（ｉｉｉ）Ｃ↓［１－６］烷氧基、亚甲二氧基、Ｃ↓［１－３］全氟烷 氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基，（ｉｖ）氨基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、二－Ｃ↓［１－６］烷氨基，（ｖ）苯基、苯氧基、苯硫基、卤代苯...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：ACM多兰，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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