磺酰胺化合物及其药物用途制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）表示的磺酰胺化合物、其盐以及含有它们的药物组合物。上述化合物是对基于降血糖作用能够治愈的疾病以及基于ｃＧＭＰ－ＰＤＥ抑制作用、平滑肌松弛作用、支气管扩张作用、血管扩张作用、平滑肌细胞抑制作用、过敏抑制作用能够治愈的疾病有效的预防、治疗药。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型磺酰胺化合物，更详细的说，本专利技术涉及具有降低血糖活性或抑制PDE-V作用的新型磺酰胺化合物及其盐。另外，本专利技术还涉及上述磺酰胺化合物及其盐的制备方法。而且，本专利技术还涉及含有上述磺酰胺化合物或其盐作为有效成分的药物。专利技术公开本专利技术的课题在于提供一种新型磺酰胺化合物及其可药用盐，以及含有上述磺酰胺化合物或其可药用盐作为有效成分，并作为耐糖能障碍、糖尿病(II型糖尿病等)、妊娠性糖尿病、糖尿病性并发症(例如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病、糖尿病性骨减少、糖尿病性肾小球硬化症、糖尿病性肾病、糖尿病性皮肤障碍、糖尿病性神经障碍、糖尿病性白内障、糖尿病性视网膜病等)、胰岛素抵抗性综合症(胰岛素受体异常、Rabson-Mendenhall综合症、矮妖精貌综合症、Kobberlig-Dunnigan综合症、Seip综合症、Lawrence综合症、库兴氏综合症、肢端肥大症等)、多囊性卵巢综合症、高血脂、粥样动脉硬化、心血管疾病(心绞痛、心衰等)、高血糖(以例如摄食障碍等异常糖代谢为特征)、胰腺炎、骨质疏松、高尿酸血症、高血压、炎症性肠疾病或表皮细胞分化异常伴有的皮肤疾病的预防或治疗剂使用的药物制剂，以及基于cGMP-PDE(特别是PDE-V)抑制作用、平滑肌松弛作用、支气管扩张作用、血管扩张作用、平滑肌细胞抑制作用、过敏抑制作用等，作为心绞痛、高血压、肺高血压、淤血性心衰、肾小球疾病(例如糖尿病性肾小球硬化症等)、肾小管间质性疾病(例如FK506、环孢菌素等诱发的肾病等)、肾衰、粥样动脉硬化、血管狭窄(例如经皮性动脉成形术后)、末梢血管疾病、脑中风、慢性可逆性闭塞性疾病(例如支气管炎、哮喘(慢性哮喘、过敏性哮喘))、自身免疫性疾病、过敏性鼻炎、荨麻疹、青光眼、以肠运动性障碍为特征的疾病(例如过敏性肠综合症)、阳萎(例如器质性阳痿、精神性阳痿等)、肾炎、癌恶病质或PTCA后的再狭窄、恶病质(例如癌、结核、内分泌性疾病和艾滋病等慢性疾病中脂肪分解、肌肉变性、贫血、浮肿、食欲不振等引起的进行性体重减少)等的预防或治疗剂使用的药物制剂。本专利技术的新型化合物——磺酰胺化合物是通式(I)表示的磺酰胺化合物〔以下，也称作目的化合物(I)〕， (式中，R1为芳基或杂环基团，分别被选自下述取代基的至少一个取代基取代(1)芳基、(2)可以被氧代或卤代的杂环基团、(3)卤素、(4)卤代(低级)烷基、(5)可以被环(低级)烷基取代的低级烷氧基、(6)可以被选自下述基团中的至少一个取代基取代的氨基，所述基团是可以被环(低级)烷基取代的低级烷基、被保护的羧基、酰基、低级烷基氨基甲酰基以及低级烷磺酰基、(7)硝基以及(8)可以被芳基取代的低级炔基，R2为低级烷基或低级烷氧基，R3为氢原子或低级烷基，R4为可以被芳基或杂环基团取代的低级烯基、可以被羧基或被保护的羧基取代的芳基、可以被酰氧基取代的低级烷基、可以被低级烷基取代的氨基或者可以被卤素取代的杂环基团，A为低级亚烷基)。目的化合物(I)合适的盐为无毒性的可作为药物的惯用盐，例如钠、钾等碱金属盐，钙、镁等碱土金属盐，铵盐等与无机碱形成的盐；以及三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、三乙醇胺等的有机胺盐；以及盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等的无机酸盐，以及甲酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸等的有机羧酸盐，以及甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的磺酸加成盐，以及与精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等碱性或酸性氨基酸这种碱形成的盐或酸加成盐。本专利技术的目的化合物(I)及其盐可以按照下述反应式表示的方法制备。制备方法1 或其羧基上的反应活性衍或其盐生物或它们的盐 (式中的各符号与上述定义相同)另外，本专利技术的目的化合物(I)及其盐也可以按照下述反应式表示的方法制备。制备方法2 (R4a是被至少一个被保护的羧基取代的芳基，R4b是被至少一个羧基取代的芳基， 其它符号与上述定义相同)制备方法3 (式中，R1a是被至少一个氨基取代的芳基或杂环基团，其中所述氨基被至少一个被保护的羧基取代，R1b是被至少一个未取代或单取代的氨基取代的芳基或杂环基团，其它符号与上述定义相同)制备方法4 (式中，Ra是氢原子或可以被环(低级)烷基取代的低级烷基，R1c是被至少一个氨基取代的芳基或杂环基团，其中所述氨基被至少1个可以被环(低级)烷基取代的低级烷基取代，其它符号与上述定义相同)制备方法5 (式中，R1d是被至少一个卤素取代的芳基或杂环基团，Rb和Rc分别独立，是氢、可以被环(低级)烷基取代的低级烷基、被保护的羧基、酰基或低级烷磺酰基，R1e是被至少一个氨基取代的芳基或杂环基团，其中所述氨基可以被选自可以被环(低级)烷基取代的低级烷基、被保护的羧基、酰基和低级烷磺酰基中至少一个取代基取代，其它符号与上述定义相同。)制备方法6 (R1f是被至少一个氨基取代的芳基或杂环基团，其中所述氨基被至少一个酰基取代，其它符号与上述定义相同。)制备方法7 (式中的各符号与上述定义相同。)制备方法8 (R1g是被至少一个氨基取代的芳基或杂环基团，其中所述氨基被至少一个低级烷磺酰基取代，其它符号与上述定义相同。)以下详细说明本说明书中上述和下述的各种定义。“低级”这一用语只要没有特别的说明，是指碳原子数1～6。“烷基”和“烷基部分”优选直链或支链状的烷基。合适的具体例子如甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1-戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1-己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1-丙基丁基、1-辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、5-乙基己基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基等。其中特别优选碳原子数1～6的烷基。“烯基”和“烯基部分”的优选例子是直链或支链状的烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。其中优选碳原子数2～6的烯基，更优选乙烯基。“环(低级)烷基”是指碳原子数3～10，优选碳原子数3～7的环烷基，优选例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基。“低级亚烷基”的优选例子如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等，特别优选碳原子数不超过4的亚烷基。其中特别优选亚甲基。“低级炔基”的优选例子是直链或支链状的炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）表示的磺酰胺化合物或其盐，＊＊＊ （Ⅰ）式中，Ｒ↑［１］为芳基或杂环基团，分别被至少一个选自下述的取代基取代：（１）芳基、（２）可以被氧代或卤代的杂环基团、（３）卤素、（４）卤代（低级）烷基、（５）可以被环（低级）烷基取代 的低级烷氧基、（６）可以被选自下述取代基中的至少一个取代的氨基，所述取代基是可以被环（低级）烷基取代的低级烷基、被保护的羧基、酰基、低级烷基氨基甲酰基以及低级烷磺酰基、（７）硝基以及（８）可以被芳基取代的低级炔基，Ｒ↑［２］为低级烷基或 低级烷氧基，Ｒ↑［３］为氢原子或低级烷基，Ｒ↑［４］为可以被芳基或杂环基团取代的低级烯基、可以被羧基或被保护的羧基取代的芳基、可以被酰氧基取代的低级烷基、可以被低级烷基取代的氨基或者可以被卤素取代的杂环基团，Ａ为低级亚烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：茅切浩，阿部义人，滨岛仁，泽田仁，石桥直树，濑户井宏行，奥照夫，山崎则次，井本隆文，平邑隆弘，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]