具有PDE-IV抑制活性的苯基菲啶类化合物制造技术

式（Ｉ）化合物，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１、Ｒ６、Ｒ１３和Ｒ２０具有说明书所述的含义，该化合物是新的有效的支气管治疗剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的6-苯基菲啶类化合物，该化合物可用于生产药物的制药工业。
技术介绍
Chem.Ber.1939，72，675-677、化学会志》(J.Chem.Soc.)，1956，4280-4283和《化学会志》(J.Chem.Soc.(C))，1971，1805描述了6-苯基菲啶类化合物的合成。国际申请WO97/28131和WO97/35854描述了用作PDE4抑制剂的6-苯基-和6-吡啶基菲啶类化合物。本专利技术描述现已发现，在下文中详细描述的新的6-苯基菲啶类化合物与已知的6-苯基菲啶类化合物的不同之处在于在6-苯基环上的取代方式不同并且具有令人惊奇的和特别有利的性质。因此，本专利技术涉及式I的化合物， 其中R1是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，或者R1和R2合在一起是1-2C-亚烷二氧基，R3是氢或1-4C-烷基，R31是氢或1-4C-烷基，或者R3和R31合在一起是1-4C-亚烷基，R4是氢或1-4C-烷基，R5是氢，R51是氢，或者R5和R51合在一起表示另外一个键，R6是O-R7、S-R8、C(O)-R9、CH2-R10、S(O)2-芳基、O-S(O)2-R11、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-2-酮、吡咯烷-1-基-2，5-二酮、哌啶-1-基、哌啶-1-基-2-酮或哌啶-1-基-2，6-二酮，其中R7是3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、芳基或苯基-1-4C-烷基，R8是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、芳基羰基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基或苯基，R9是1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-吗啉基或芳基，R10是羟基、卤素、氰基、羧基、1-4C-烷氧基、苯氧基、1-4C-烷氧羰基、氨基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基、N(R15)R16或1-4C-烷基羰基氨基，R11是1-4C-烷基、氨基、单-或二-1-4C-烷基氨基或芳基，芳基是苯基、吡啶基或R12-取代的苯基，其中R12是羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、氰基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基羰基氧基或氨基羰基，R13是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、1-4C-烷基、三氟甲基、 1-4C-烷氧基、完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基、苯基、苯基-1-4C-烷基、C(O)-OR14、C(O)-N(R15)R16、N(R17)R18、S(O)2-R19、S(O)2-N(R15)R16或具有R6的含义之一，其中R14是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基甲基，R15是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基甲基，R16是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基或芳基，或者R15和R16与它们共同连接的氮原子合在一起表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、1-六氢吖庚因基或4-吗啉基，R17是氢、1-4C-烷基、S(O)2-R19或S(O)2-芳基，R18是1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、3-7C-环烷基羰基、3-7C-环烷基甲基羰基、S(O)2-R19或S(O)2-芳基，和R19是1-4C-烷基，R20是氢、羟基、卤素、硝基、氨基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、CH2-R10、羧基、1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基氧基、1-4C-烷基羰基氨基或氨基羰基，这些化合物的盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐。1-4C-烷基表示含有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。可以提到的例子是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基以及优选的乙基和甲基。1-4C-烷氧基表示含有氧原子和含1至4个碳原子的直链或支链烷基的基团。可以提到的例子是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基以及优选的乙氧基和甲氧基。3-7C-环烷氧基表示环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环已氧基和环庚氧基，其中，优选环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。3-7C-环烷基甲氧基表示环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基，其中，优选环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。可以提到的完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基是，例如，2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和优选的二氟甲氧基。其中的“大部分”是指有一半以上的氢原子被氟原子代替。1-2C-亚烷二氧基表示，例如，亚甲二氧基和亚乙二氧基。如果R3和R31合在一起表示1-4C-亚烷基，则式I化合物的1位和4位通过1-4C-亚烷基桥彼此连接在一起，1-4C-亚烷基表示含有1至4个碳原子的直链或支链亚烷基基团。可以提到的例子是亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-二甲基亚乙基和亚异丙基。如果R5和R51合在一起表示另外一个键，则式I化合物的2位和3位通过双键彼此连接在一起。本专利技术范围内的卤素是指溴、氯或氟。3-7C-环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中，优选环丙基、环丁基和环戊基。3-7C-环烷基甲基表示被上述的3-7C-环烷基之一取代的甲基。优选3-5C-环烷基甲基，包括环丙基甲基、环丁基甲基和环戊基甲基。1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被上述1-4C-烷氧基之一取代的上述1-4C-烷基之一。可以提到的例子是甲氧基甲基、甲氧基乙基和异丙氧基乙基。苯基-1-4C-烷基表示苯基取代的上述1-4C-烷基之一。可以提到的例子是苯乙基和苄基。1-4C-烷基羰基表示含有羰基和上述1-4C-烷基之一的基团。可以提到的例子是乙酰基。3-7C-环烷基羰基表示含有羰基和上述3-7C-环烷基之一的基团。可以提到例子是环戊基羰基。3-7C-环烷基甲基羰基表示含有羰基和上述3-7C-环烷基甲基之一的基团。可以提到的例子是环丙基甲基羰基。1-4C-烷氧羰基表示与上述1-4C-烷氧基之一连接的羰基。可以提到的例子是甲氧羰基和乙氧羰基。1-4C-烷基羰基氧基表示与上述1-4C-烷基之一连接的羰基氧基。可以提到的例子是乙酰氧基。单-或二-1-4C-烷基氨基羰基含有羰基和上述的单-或二-1-4C-烷基氨基基团之一。可以提到的例子是N-甲基-、N，N-二甲基-、N-乙基-、N-丙基-、N，N-二乙基-和N-异丙基氨基羰基。单-或二-1-4C-烷基氨基含有氮原子和一个或两个上述的1-4C-烷基。优选二-1-4C-烷基氨基，特别是二甲基-、二乙基-或二异丙基氨基。可以提到的1-4C-烷基羰基氨基是，例如丙酰基氨基和乙酰基氨基。被R6、R13和R20取代的苯基的例子是3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、3-苯乙氧基苯基、4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ１是羟基、１－４Ｃ－烷氧基、３－７Ｃ－环烷氧基、３－７Ｃ－环烷基甲氧基或完全或大部分被氟取代的１－４Ｃ－烷氧基， Ｒ２是羟基、１－４Ｃ－烷氧基、３－７Ｃ－环烷氧基、３－７Ｃ－环烷基甲氧基或完全或大部分被氟取代的１－４Ｃ－烷氧基， 或者 Ｒ１和Ｒ２合在一起是１－２Ｃ－亚烷二氧基， Ｒ３是氢或１－４Ｃ－烷基， Ｒ３１是氢或１－４Ｃ－烷基， 或者 Ｒ３和Ｒ３１合在一起是１－４Ｃ－亚烷基， Ｒ４是氢或１－４Ｃ－烷基， Ｒ５是氢， Ｒ５１是氢， 或者 Ｒ５和Ｒ５１合在一起表示另外一个键， Ｒ６是Ｏ－Ｒ７、Ｓ－Ｒ８、Ｃ（Ｏ）－Ｒ９、ＣＨ↓［２］－Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）↓［２］－芳基、Ｏ－Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｒ１１、吡咯烷－１－基、吡咯烷－１－基－２－酮、吡咯烷－１－基－２，５－二酮、哌啶－１－基、哌啶－１－基－２－酮或哌啶－１－基－２，６－二酮，其中 Ｒ７是３－７Ｃ－环烷基、３－７Ｃ－环烷基甲基、１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷基、芳基或苯基－１－４Ｃ－烷基， Ｒ８是氢、１－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷基羰基、芳基羰基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基或苯基， Ｒ９是１－４Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基、３－７Ｃ－环烷基甲基、１－吡咯烷基、１－哌啶基、１－哌嗪基、４－甲基哌嗪基、４－吗啉基或芳基， Ｒ１０是羟基、卤素、氰基、羧基、１－４Ｃ－烷氧基、苯氧基、１－４Ｃ－烷氧羰基、氨基羰基、单－或二－１－４Ｃ－烷基氨基羰基、Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６或１－４Ｃ－烷基羰基氨基， Ｒ１１是１－４Ｃ－烷基、氨基、单－或二－１－４Ｃ－烷基氨基或芳基，芳基是苯基、吡啶基或Ｒ１２－取代的苯基，其中 Ｒ１２是羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、氰基、１－４Ｃ－烷基、三氟甲基、１－４Ｃ－烷氧基、１－４Ｃ－烷氧羰基、１－４Ｃ－烷基羰基氨基、１－４Ｃ－烷基羰基氧基或氨基羰基， Ｒ１３是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、１－４Ｃ－烷基、三氟甲基、１－４Ｃ－烷氧基、完全或大部分被氟取代的１－４Ｃ－烷氧基、苯基、苯基－１－４Ｃ－烷基、Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６或具有Ｒ６的含义之一，其中 Ｒ１４是氢、１－４Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基或３－７Ｃ－环烷基甲基， Ｒ１５是氢、１－４Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D弗洛克尔兹，H阿姆施勒，G格伦德勒，A哈策尔曼，D邦德苏，R贝伊梅，H波斯，HP克利，B古特雷尔，
申请(专利权)人：奥坦纳医药公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]