作为ABETA原纤维形成抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）化合物，其中Ｘ是（Ⅱ）或（Ⅲ），其中Ｒ’是基团（ａ），Ｒ是基团（ｅ）或（ｆ），其中ｎ是０－３。尤其是，本发明专利技术的试剂可抑制β－淀粉样（Ａβ）肽形成神经毒性原纤维，从而起到防止或延缓淀粉样蛋白沉积物蓄积在脑内的作用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的哌啶和哌嗪衍生物、它们的制备、它们作为药物的用途和含有它们的药物组合物。更确切地说，本专利技术提供游离碱或酸加成盐形式的式I化合物 其中X是 或 其中R’是基团(a) 和R”是H或OH，以及R是基团(b)、(c)或(d) 或者R”和R各自是基团(c)，其中Z是H、卤素、三氟甲基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，Qo是-O-、-NH-CO-或单键，以及Ro是氢或羟基，Y1和Y2是H，或者当X是 时，其中R”是H，R是基团(d)，Y1与Y2也可以一起形成-CH2-CH2-桥，以及R是基团(e)或(f) 其中n是0至3R1是H、(C1-4)烷基或-SO2-CH3R2是H、卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基或苯基，R3是H、(C1-4)烷基或基团(g) 其中Z如上所定义，R4和R5各自是H或者一起形成键，或者R4是H和R5是(C1-4)烷氧基，R6是(C1-4)烷基或基团(g)，以及R7是(C1-4)烷氧基。卤素是氟、氯、溴或碘，优选为溴、氟或氯。任何烷基、烷氧基和烷硫基优选为直链基团。它们优选地具有1至3个碳原子，更优选地，它们是甲基、甲氧基和甲硫基。由于在式I化合物及其盐中可能存在不对称碳原子，化合物可以以旋光活性形式或旋光异构体混合物的形式存在，例如以外消旋混合物的形式存在。所有旋光异构体及其混合物、包括外消旋混合物在内，都是本专利技术的一部分。又一方面，本专利技术提供了式I化合物及其盐的制备方法，由此，a)还原式II化合物 其中X、Y1、Y2和R定义如上，或者b)式III化合物 其中X、Y1和Y2定义如上，与式IV化合物反应，R-CH2-QIV其中R定义如上，Q是卤素、甲磺酰基或甲苯磺酰基，以及以游离碱或酸加成盐的形式回收所得式I化合物。方法(a)和(b)是常规的还原和N-取代反应，它们可以按照熟知的方法进行，例如实施例所述。式II中间体可以这样获得式III化合物例如与式R-COOH的酸(R定义如上)或其反应性衍生物(例如钠盐)经过常规的酰胺形成作用。按照优选的实施方案，钠盐是从相应的游离碱或酸加成盐形式的甲基酯制备的，例如作为对甲苯磺酸盐，如实施例6所述获得。更普遍地，实施例6所述方法特别有利于制备游离碱或酸加成盐形式的式V甲基酯， 其中Ra是羟基或(C1-4)烷氧基，以及Rb是任选取代的(C1-4)烷基，例如甲基、异丙基或如上所定义的基团(g)，反应从式VI化合物 其中Ra定义如上，和乙氧基亚甲基氰基乙酸开始。式V甲基酯对药学活性剂的制备来说是重要的中间体，除了其中R是基团(f)的式I化合物以外，例如还包括喹高利特(Norprolac)和-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-6-甲氧基-1-甲基-苯并喹啉-3-羧酸4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-酰胺。式III、IV和VI原料是已知的，或者可以按照类似于已知操作的方式加以制备，例如实施例所述。按照熟知的方法，旋光纯形式的式I化合物可以从相应的外消旋物获得。或者可以使用旋光纯的原料。酸加成盐可以按照已知方式从游离碱形式制备，反之亦然。适用于本专利技术的药学上可接受的酸加成盐例如包括富马酸盐、萘-1，5-二磺酸盐、琥珀酸盐和m-酒石酸盐。式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐以下统称为“本专利技术试剂”，它们表现出药理学活性，因此可用作药物。确切地说，本专利技术试剂抑制β-淀粉样(Aβ)肽形成神经毒性原纤维，从而起到防止或延缓淀粉样蛋白沉积物蓄积在脑内的作用。在下列测定法中体外测定本专利技术试剂在抑制Aβ原纤维形成中的活性a)硫黄素T荧光测定法在37℃下、在有或没有抑制剂的存在下的原纤维形成是通过硫黄素T荧光的增加来测量的(Levine等，1993，1997)。全部实验都用Aβ1-40进行，例如可从BACHEM获得。向含有25mM磷酸盐和120mM NaCl加3μM硫黄素T的100μM Aβ缓冲溶液(最终的pH为7.4)中加入等摩尔与亚等摩尔量的抑制剂(比例抑制剂Aβ1∶1，1∶3，1∶10)。测定是于37C在96-孔荧光板中进行的。以每天为间隔进行荧光测量(激发波长450nm，发射波长482nm)至少10天。硫黄素T荧光信号仅在原纤维性Aβ的存在下才能观测到。原纤维形成的时间点因此是间接确定的，取统计学上荧光信号相对于背景(tc，即对照时间点)的第一次显著增加的时间。供试物在延迟原纤维形成中的活性例如可以这样测量在抑制剂存在下的统计学上荧光信号相对于背景的第一次显著增加的时间t除以没有抑制剂的对照时间tc(t/tc)。在接种后的荧光测定中，将来自前述实验的1％Aβ原纤维茎加入到培养溶液中。接种显著加速原纤维的形成。在该试验中显示活性的物质被认为阻滞Aβ单体/低聚体加成到原纤维上。本专利技术的试剂，在这些测定法中显著延迟了淀粉样原纤维的形成。b) 浊度测定法摇动溶液大大加速体外Aβ原纤维的形成。在OD 405nm下进行浊度测量可以估计进行性原纤维的形成。全部实验都用Aβ1-40(例如可从BACHEM获得)进行。向含有20mM磷酸盐和120mM NaCl的100μM Aβ缓冲溶液(最终的pH为7.4)中加入等摩尔与亚等摩尔量的抑制剂(比例抑制剂∶Aβ 1∶1，1∶3，1∶10)。测定是在室温下摇动的96-孔平板中进行的。以10分钟为间隔进行浊度测量，测量历时2.5小时，然后以30分钟为间隔，另外测量1.5小时。通过在405nm下测量光密度(OD)来估计浊度。原纤维形成的时间点是这样估计的，即，取统计学上OD405nm信号相对于背景(tc，即对照时间点)的第一次显著增加的时间。供试物在延迟原纤维形成中的活性例如可以这样测量在抑制剂存在下的统计学上OD405nm信号相对于背景的第一次显著增加的时间t除以没有抑制剂的对照时间tc(t/tc)。在接种后的浊度测定中，将来自前述浊度实验的1％Aβ原纤维茎加入到培养溶液中。接种进而加速1.5至2倍浑浊的出现。在该试验中显示活性的物质被认为阻滞Aβ单体/低聚体加成到原纤维上。本专利技术的试剂，在这些测定法中显著延迟了淀粉样原纤维的形成。本专利技术试剂因此可用于治疗任何对Aβ在患者脑组织内蓄积或沉积敏感的病症，该患者患有或易患所述病症。更确切地，本专利技术试剂可用于治疗淀粉样变性，例如阿耳茨海默氏病、唐氏综合征和多梗塞性痴呆，或伴有淀粉样变性的脑出血。关于上述适应症，适当的剂量当然将例如取决于所采用的化合物、宿主、给药方式和所治疗病症的性质和严重性。不过一般来说，对于动物可以获得令人满意的结果的每日剂量标示为约0.01至约100、优选为约0.1至约50mg/kg动物体重。对于更大的哺乳动物，例如人，所标示的每日剂量为1至约500、优选为约5至约300mg本专利技术试剂，例如适宜分多达四次/天给药或者以缓释剂型给药。本专利技术试剂可以通过任何常规途径给药，特别是肠内方式，优选为口服，例如以片剂或胶囊剂的形式，或者是肠胃外方式，例如以可注射溶液或悬液的形式。按照前述，本专利技术还提供用作药物的本专利技术试剂，例如用于治疗由Aβ在脑组织内蓄积或沉积所导致的病症。本专利技术进而提供药物组合物，包含与至少一种药物载体或稀释剂组合的本专利技术试剂。这样的组合物可以按常规方式制备。单位剂型例如含有约0.25至约本文档来自技高网...

【技术保护点】
游离碱或酸加成盐形式的式Ⅰ化合物＊＊＊ Ⅰ其中Ｘ 是＊－Ｒ′或＊＊＊其中Ｒ’是基团（ａ）＊＊＊ （ａ）以及Ｒ”是Ｈ或ＯＨ，和Ｒ’”是基团（ｂ）、（ｃ）或（ｄ）＊＊＊或者Ｒ”和Ｒ’”各自是基团（ｃ），其中Ｚ是Ｈ 、卤素、三氟甲基、（Ｃ↓［１－４］）烷基或（Ｃ↓［１－４］）烷氧基，Ｑ↑［ｏ］是－Ｏ－、－ＮＨ－ＣＯ－或单键，以及Ｒ↑［ｏ］是氢或羟基，Ｙ↓［１］和Ｙ↓［２］是Ｈ，或者当Ｘ是＊＊＊时，其中Ｒ”是Ｈ，Ｒ’”是基团（ｄ），Ｙ↓［１］与Ｙ ↓［２］也可以一起形成－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－桥，以及Ｒ 是基团（ｅ）或（ｆ）＊＊＊其中ｎ是０至３Ｒ↓［１］是Ｈ、（Ｃ↓［１－４］）烷基或－ＳＯ↓［２］－ＣＨ↓［３］Ｒ↓［２］是Ｈ、卤素、（Ｃ↓［１－４］）烷基 、（Ｃ↓［１－４］）烷氧基、（Ｃ↓［１－４］）烷硫基或苯基，Ｒ↓［３］是Ｈ、（Ｃ↓［１－４］）烷基或基团（ｇ）＊＊＊ （ｇ）其中Ｚ定义如上，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自是Ｈ或者一起形成键，或者Ｒ↓［４］是Ｈ而Ｒ↓［５］是（Ｃ↓ ［１－４］）烷氧基，Ｒ↓［６］是（Ｃ↓［１－４］）烷基或基团（ｇ），以及Ｒ↓［７］是（Ｃ↓［１－４］）烷氧基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RM鲁昂德，M班基戈，P弗雷，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]