嘧啶基核苷的制药用途制造技术

本发明专利技术提供了治疗线粒体疾病的方法。本发明专利技术方法包括施用嘧啶基核苷如三乙酰基尿嘧啶核苷等。本发明专利技术还提供了缓解或根除与线粒体疾病相关的症状的方法。特别适于本发明专利技术的治疗方法的线粒体疾病包括由一或多种嘧啶的缺乏所致的线粒体疾病。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术总的来说涉及线粒体疾病，更具体地说，涉及通过施用嘧啶基核苷如三乙酰基尿嘧啶核苷。
技术介绍
线粒体疾病的发生方式一般为遗传性的、偶发的和后天获得的。遗传性线粒体疾病的发病率和死亡率都很高。最严重的类型，如利氏综合症(亚急性脑脊髓病坏死)，每年诊断后死亡率高达50％。多因子型的线粒体疾病包括更常见的疾病如亨廷顿氏病、帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，以及更常见的某些类型的糖尿病、心脏病、偏头痛和中风。事实上，老化过程本身也与线粒体机能的发展性退化有关。线粒体疾病定义如下由核DNA或线粒体DNA的基因缺陷所导致的线粒体代谢失调。该疾病可以是如常规孟德尔疾病的母系遗传性疾病，或者可以是由体细胞突变而得的继发性疾病。该代谢失调可发生在各种基因水平，从DNA和RNA到蛋白质。它们可影响线粒体DNA的复制，转录，进出线粒体的大分子的转运，或一些作用部位位于线粒体内部的大分子的功能。一直以来，关于线粒体病因学的讨论都集中在线粒体(氧化性)机能的退化。然而，很多线粒体疾病的症状都和经常被忽视的细胞器的基本的生物合成(非退化性)功能有关。线粒体的生物合成功能之一就是尿苷的合成。患有不同线粒体疾病的患者很有可能会伴有尿苷的功能性缺陷，因为全程嘧啶合成的限速步骤(二氢乳清酸辅酶Q氧化还原酶，EC 1.3，99.11)位于线粒体内膜，并与电子传递链偶联。已知培养基中有线粒体功能障碍的细胞因其在DHO-QO活性中的功能缺陷，依赖于外源性的尿苷生长存活。遗传型的线粒体疾病的流行病学大部分还是未知的。据估计，美国1/4000到1/1000的活产婴儿在10岁以前会被诊断出线粒体疾病。大体上与儿童期癌的发病率不相上下。当然，更常见地，线粒体起重要作用的老化的退化性疾病影响多达220-85百万的美国人。尽管线粒体疾病的作用范围很广，目前还没有可被接受的治疗方法来解决如此有影响和重大的问题。因此，仍需要在本领域内提供一种治疗作为一种类型的线粒体疾病的方法。专利技术概述由于本专利技术者认识到了某些嘧啶基核苷在线粒体疾病中的作用，本专利技术提供了一种相应的方法来治疗线粒体疾病。因此，根据本专利技术，提供了。本专利技术包括向已患有线粒体疾病或有患有该病风险的对象施用有效量的化合物I 其中R1为OH、NHCOCH3，或NH2，R2为H、CO2H或 其中X是具有选自H、C1-3烷基、OH、NH2和卤素的取代基的C1-C22烷基、C1-C22链烯基或C1-C22链炔基，或者其中X是H。R3、R4和R5独立地是具有取代基的任意取代的C1-C22烷基羰基，所述取代基选自C1-3烷基、OH、NH2，卤素和H。其中R3，R4，和R5中至少有一个不是H。根据结构式(I)的典型化合物包括三乙酰基尿嘧啶核苷。因此，在本专利技术的另一个实施方案中，提供了。本专利技术的方法包括向已患有或有患该病风险的治疗对象施用有效量的2’，3’，5’-三-O-乙酰基-1-β-D-尿苷(此后称为“三乙酰尿苷”)。在本专利技术的另一个实施方案中，提供了缓解或根除与线粒体疾病相关的一种或多种症状的方法。本专利技术的方法包括向需要治疗的治疗对象施用有效剂量的通式I的化合物，其中R1-R5和X的定义如上。同样，在本专利技术的另一个实施方案中，提供了缓解或根除与线粒体疾病相关的一种或多种症状的方法，该方法包括向已患有或有患该病风险的治疗对象施用有效量的三乙酰基尿嘧啶核苷。专利技术详述本专利技术是基于以下的发现作出的嘧啶基核苷如三乙酰基尿嘧啶核苷和相关的化合物可有效地治疗线粒体疾病，其中在该疾病中存在嘧啶的生物合成的降低。本专利技术的方法是对当前最常规的的一种改进，因为嘧啶基核苷如三乙酰基尿嘧啶核苷不仅补充了患者自身嘧啶的生成，还增加了系统的嘧啶浓度。这些增高的嘧啶浓度反过来维持了体内组织的自然代谢过程及生物合成过程，尤其是那些高代谢负荷的组织如神经、肌肉和器官组织。许多被广义地划分为线粒疾病病的疾病暗示了一种或多种嘧啶基核苷的缺乏。所有的嘧啶基核苷(除了乳清酸)都可以用尿苷为起始化合物来合成。因此，尿苷的缺乏会导致所有其他的嘧啶基核苷的缺乏，并会留下后遗症。所以，仅补充尿苷(例如，施用三乙酰基尿嘧啶核苷等)能改变许多的症状和疾病状况。本专利技术提供了通过施用一种或多种嘧啶基的核苷、它们的前体等来。根据本专利技术，适于治疗的生物体包括任何带有嘧啶生物合成途径的生物体，包括但不局限于哺乳动物如人、牛、羊、马、猫、犬等。本文所用的嘧啶基核苷及其前体包括如下通式I的化合物 其中R1为OH、NHCOCH3，或NH2，R2为H、CO2H或 其中X为具有选自H、C1-3烷基、OH、NH2和卤素取代基的C1-C22烷基、C1-C22链烯基或C1-C22链炔基，，或者其中X为H。R3、R4和R5独立地是具有取代基的任意取代的C1-C22烷基羰基，所述取代基选自C1-3烷基、OH、NH2，卤素和H，其中R3，R4，和R5中至少有一个不是H。本专利技术实施中计划使用的烷基羰基R基团包括氨基酸的羰基衍生物(例如，当氨基酸取代基位于烷基羰基的α碳上时)、一元羧酸、二元羧酸等等。在本专利技术的一个方面，计划用于本专利技术实施中的二羧酸的取代基具有约3到22个碳原子。本专利技术的实施中计划用作取代基的氨基酸的羰基衍生物包括甘氨酸、L-型旋丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、肉毒碱、鸟氨酸等的羰衍生物。通式I的典型化合物包括三乙酰基尿嘧啶核苷、四乙酰基胞嘧啶核苷、三乙酰基乳清酸酯及其类似物等。在本专利技术中，优选的嘧啶基核苷为三乙酰基尿嘧啶核苷。简单地说，通式I表明了自然存在的D构型的活性化合物，但本专利技术(除非特别说明)也包括了异构体(例如显示酮-烯醇互变异构的化合物)、L构型的化合物、和D构型和L构型化合物的混合物。优选自然存在的D构型的化合物。本专利技术的化合物可以以可药用盐的形式存在，例如但不局限于碱金属(如钠、钾)盐、碱土金属(如锰、镁、钙)盐、铵盐或四烷基铵盐如NX’4+(其中X’为C1-4)。可药用盐保留了母体化合物中所希望的生物学活性，但没有不希望的毒性的盐类。在本专利技术的另一个实施方案中，用于，以及缓解或根除线粒体疾病相关的症状的方法还包括施用一种或多种维生素和辅因子。根据本专利技术，计划使用的维生素包括硫胺素(B1)、核黄素(B2)、烟酸(B3)、吡哆辛(B6)、叶酸、氰钴铵(B12)、生物素、泛酸等。根据本专利技术计划使用的辅因子包括辅酶Q、丙酮酸钙等。本专利技术方法适用于治疗所有的线粒体疾病，特别是那些与嘧啶缺乏相关的线粒体疾病，尤其是那些与尿嘧啶核苷缺乏相关的线粒体疾病。适于用本专利技术方法治疗的具体的线粒体疾病包括MELAS(伴有乳酸血症和中风样发作的线粒体脑病)、MERRF(肌阵挛、癫痫和具有红纤维破碎型(ragged red fibers)的肌病)、NARP/MILS(神经源性肌肉无力、运动失调、视网膜色素变性/母系遗传性利氏综合症)、LHON(勒伯尔遗传性视觉神经病)“线粒体性失明”、KSS(克-塞综合症)、PMPS(皮尔逊骨髓胰腺综合症)、CPEO(慢性发展性外源性眼麻疲)、利氏综合症、阿尔伯氏综合症、多种线粒体脱氧核糖核酸缺失综合症、线粒体脱氧核糖核酸衰竭综合症、复合型I本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗线粒体疾病的方法，包括向已患有或有患该病风险的治疗对象施用有效量的通式Ⅰ化合物，从而治疗该疾病： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↓［１］为ＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ↓［３］或ＮＨ↓［２］， Ｒ↓［２］为Ｈ、ＣＯ↓［２］Ｈ或 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｘ为具有选自Ｈ、Ｃ↓［１－３］烷基、ＯＨ、ＮＨ↓［２］和卤素取代基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２２］链烯基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２２］链炔基，或者其中Ｘ是Ｈ， Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地是具有取代基的任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２２］烷基羰基，所述取代基选自Ｃ↓［１－３］烷基、ＯＨ、ＮＨ↓［２］，卤素和Ｈ，其中Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，和Ｒ↓［５］中至少有一个不是Ｈ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RK纳维奥，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]