本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、ｍ和ｎ定义如权利要求１。本发明专利技术物质用作整联蛋白抑制物质，特别是用于预防和治疗心血管疾病、血栓形成、心肌梗死、冠心病、动脉硬化、骨质疏松、由血管生成引起或蔓延的病症中以及肿瘤的治疗中。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式I的化合物及其生理可接受盐和溶剂化物， 其中R1是OR4、NHR4或NA″2，R2是H、Hal、NO2、NHR4、NA″2、OR4、SO3R4、SO2R4或SR4，R3是NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中伯胺基团也可以被常规氨基保护基保护，或R5-NH-，R4是H、A、Ar或Aralk，R5是具有1至4个氮、氧和/或硫原子的单或双核杂环，其可以未被取代或者被如下基团单、二或三取代Hal、A″、CO-A′、OA′、CN、COOA′、CONH2、NO2、＝NH或＝O，A是具有1-15个碳原子的烷基或者是具有3至15个碳原子的环烷基，其未被取代或者被R6单、二或三取代，且其中一个、两个或三个亚甲基可以被N、O和/或S代替，R6是Hal、NO2、NHA′、NA″2、OA′、苯氧基、CO-A′、SO3A′、CN、NHCOA′、COOA′、CONA′2或SO2A′，A′是H或具有1-6个碳原子的烷基，A″是具有1-6个碳原子的烷基，Ar是单或双核芳环系统，其未被取代或被具有1-6个碳原子的烷基单、二或三取代，和/或被R6取代的具有0、1、2、3或4个N、O和/或S的单或双核芳香环系统，Aralk是具有7-14个碳原子的芳亚烷基，其未被取代或被R6一、二或三取代，且其中一个、两个或三个亚甲基被N、O和/或S代替，Hal是F、Cl、Br或I，m，n在各种情况下彼此独立地是0、1、2、3或4。例如，类似的化合物公开于WO97/01540。本专利技术的目的是发现有价值的新化合物，特别是可以用于制备药物的化合物。现已发现式I的化合物及其盐和溶剂化物非常具有药用价值，同时具有良好的耐受性。它们特别作为整联蛋白抑制剂，其中它们特别抑制αv整联蛋白受体与配体的相互作用。这些化合物对于整联蛋白αvβ3和αvβ5显示了特别的活性。这些化合物作为玻连蛋白受体αvβ3的粘着受体拮抗剂具有非常特别的活性。例如，按照J.W.Smith等在J.Bio1.Chem.265，11008-11013和12267-12271(1990)中描述的方法，可以说明此作用。在Curr.Opin.Cell.Biol.5，864(1993)中，B.Felding-Habermann和D.A.Cheresh描述了整联蛋白作为粘着受体对于差别很大的现象和综合征的重要性，特别是与玻连蛋白受体αvβ3有关的。血管生成的形成对血管整联蛋白和细胞外基质蛋白之间相互作用的依赖性，由P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh描述于Science 264，569-71(1994)。环肽对此相互作用进行抑制的可能性，并因此诱发的新血管细胞的编程性细胞死亡(程序性细胞死亡)的可能性由P.C.Brooks，A.M.Montgomerg，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld，T.-Hu，G.Klier和D.A.Cheresh描述于Cell，79，1157-64(1994)。本专利技术化合物也防止活细胞与相应基质蛋白的联系，并因此也防止肿瘤细胞与基质蛋白的联系，其实验证据可以在细胞粘着实验中得到，该实验按照类似于F.Mitjans等，J.Cell Science，108，2825-2838(1995)的方法进行。在J.Clin.Invest.96，1815-1822(1995)中，P.C.Brooks等描述了用于控制癌症和用于治疗肿瘤诱发的血管生成疾病的αvβ3拮抗剂。本专利技术的式I化合物因此可以用作药物活性化合物，特别是用作用于治疗肿瘤病、骨质疏松、溶骨紊乱和用于抑制血管生成的化合物。式I的化合物阻断整联蛋白受体和配体，如纤维蛋白原与纤维蛋白原受体(糖蛋白IIb/IIIa)之间的相互作用，其作为GPIIb/IIIa拮抗剂防止肿瘤细胞通过转移扩散。这可以通过下列观察得以证实从局部肿瘤进入血管系统中的肿瘤细胞扩散，是通过肿瘤细胞与血小板相互作用形成微凝集物(微血栓)发生的。在此微凝集物中这些肿瘤细胞得到掩蔽保护，且不被免疫系统识别。这些微凝集物自身可以固定在血管壁上，结果有利于肿瘤细胞进一步穿透进入组织。由于纤维蛋白原结合纤维蛋白原受体形成微血栓是活化的血小板介导的，故GPIIa/IIIb可以被看作有效的转移抑制剂。除了结合纤维蛋白原，纤连蛋白和von Willebrand因子结合血小板的纤维蛋白原受体，式I的化合物还抑制其它粘着蛋白如玻连蛋白、胶原和层粘连蛋白与不同类型细胞的表面上的相应受体的结合。具体地讲，它们防止血小板血栓的形成，并因此用于治疗血栓形成、中风、心肌梗死、炎症和动脉硬化。这些化合物的性质也可以按照EP-A1-0462960描述的方法显示。对纤维蛋白原与纤维蛋白原受体结合的抑制可以通过EP-A1-0381033指出的方法检测。血小板凝集-抑制作用可以按照Born的方法(Nature 4832，927-929，1962)在体外证明。因此，本专利技术涉及权利要求1所述的式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物，其作为GPIIb/IIIa拮抗剂用于控制血栓形成、心肌梗死、冠心病和动脉硬化。本专利技术还涉及权利要求1所述的式I化合物及其生理可接受盐和溶剂化物在制备用作整联蛋白抑制剂的药物中的用途。本专利技术具体地涉及权利要求1所述的式I化合物及其生理可接受盐和溶剂化物在制备控制病理性血管生成紊乱、肿瘤、骨质疏松、炎症和感染的药物中的用途。在人和兽药中，式I的化合物可以用作药物活性化合物，用来预防和/或治疗血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、肿瘤病、溶骨疾病如骨质疏松、病理性血管生成病如炎症、眼病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、近视、眼组织胞浆菌病、类风湿性关节炎、骨关节炎、发红性青光眼(rubeotic glaucoma)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、动脉硬化、牛皮癣、血管成形术后再狭窄、病毒感染、细菌感染、真菌感染、急性肾衰竭，并在伤口愈合中帮助愈合过程。在使用生物材料、移植物、插管或心脏起博器的手术中，式I的化合物可以用作抗菌剂。此时它们具有抗菌作用。抗菌活性的效果可以通过P.Valentin-Weigund等在Infection and Immunity，2851-2855(1988)中描述的方法证明。本专利技术进一步涉及制备权利要求1所述的式I化合物及其盐和溶剂化物的方法，其特征在于a)通过用溶剂分解或氢解试剂处理，将式I的化合物从其官能基衍生物中游离出，或b)通过，例如，以下方法将R1、R2和/或R3转变为另一种基团R1、R2和/或R3i)通过与脒化试剂反应将氨基转变为胍基，ii)将酯水解，iii)将羧酸还原为醇，iv)通过氢化将羟基脒转变为脒，和/或将式I的碱或酸转变为其一种盐。式I的化合物具有至少一个手性中心并因此可以产生一定数量的立体异构形式。所有这些形式(如，D和L型)及其混合物(如DL型)包括在式I范围内。在本专利技术的化合物中还包括所谓的前药衍生物，即用，例如，烷基或酰基、糖或低聚肽，修饰的式I的化合物，其在体内快速裂解得到本专利技术的活性化合物。化合物的溶剂化物也包括在本专利技术的化合物中。这些被理解为与水(水合物)或醇如甲醇或乙醇的加成化合物。上述及下述缩写表示Ac 乙酰基BOC叔丁氧羰基本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物及其生理可接受盐和溶剂化物，＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］是ＯＲ↑［４］、ＮＨＲ↑［４］或ＮＡ″↓［２］，Ｒ↑［２］是Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ↓［２］、ＮＨＲ↑［４］、ＮＡ″↓［２］、ＯＲ↑［４］、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［４］、ＳＯ ↓［２］Ｒ↑［４］或ＳＲ↑［４］，Ｒ↑［３］是ＮＨ↓［２］、Ｈ↓［２］Ｎ－Ｃ（＝ＮＨ）或Ｈ↓［２］Ｎ－（Ｃ＝ＮＨ）－ＮＨ，其中伯胺基团也可以被常规氨基保护基保护，或Ｒ↑［５］－ＮＨ－，Ｒ↑［４］是Ｈ、Ａ、Ａｒ或Ａｒａｌｋ，Ｒ↑［ ５］是具有１至４个氮、氧和／或硫原子的单或双核杂环，其可以未被取代或者被如下基团单、二或三取代：Ｈａｌ、Ａ″、ＣＯ－Ａ′、ＯＡ′、ＣＮ、ＣＯＯＡ′、ＣＯＮＨ↓［２］、ＮＯ↓［２］、＝ＮＨ或＝Ｏ，Ａ是具有１－１５个碳原子的烷基或者是具有３ 至１５个碳原子的环烷基，其未被取代或者被Ｒ↑［６］单、二或三取代，且其中一个、两个或三个亚甲基可以被Ｎ、Ｏ和／或Ｓ代替，Ｒ↑［６］是Ｈａｌ、ＮＯ↓［２］、ＮＨＡ′、ＮＡ″↓［２］、ＯＡ′、苯氧基、ＣＯ－Ａ′、ＳＯ↓［３］Ａ′、ＣＮ、ＮＨ ＣＯＡ′、ＣＯＯＡ′、ＣＯＮＡ′↓［２］或ＳＯ↓［２］Ａ′，Ａ′是Ｈ或具有１－６个碳原子的烷基，Ａ″是具有１－６个碳原子的烷基，Ａｒ是单或双核芳环系统，其未被取代或被具有１－６个碳原子的烷基单、二或三取代，和／或被Ｒ↑［６］取代 的具有０、１、２、３或４个Ｎ、Ｏ和／或Ｓ的单或双核芳香环系统，Ａｒａｌｋ是具有７－１４个碳原子的芳亚烷基，其未被取代或被Ｒ↑［６］一、二或三取代，且其中一个、两个或三个亚甲基被Ｎ、Ｏ和／或Ｓ代替，Ｈａｌ是Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ，ｍ， ｎ在各种情况下彼此独立地是０、１、２、３或４。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：W斯塔勒，R戈特施里克，S谷德曼，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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