新的１，２－苯并硫氮杂＊、它们的衍生物和类似物、包含它们的药用组合物和它们在医学特别是在预防和／或治疗在哺乳动物中的高脂血疾病、症状和／或紊乱，例如那些与动脉粥样硬化和／或高胆固醇血症有关的疾病中的用途。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,2－苯并硫氮杂的制作方法
本专利技术涉及新的1，2-苯并硫氮杂(benzothiazepine)、它们的衍生物和类似物、包含它们的药用组合物和它们在医学，特别是在预防和/或治疗哺乳动物的高脂血疾病、症状和/或紊乱，例如那些与动脉粥样硬化和/或高胆固醇血症有关的疾病中的用途。相关领域的描述已经确定与总胆固醇和低密度脂蛋白(“LDL”)胆固醇升高的浓度有关的高脂血症为冠心病且特别是动脉粥样硬化的主要风险因素。已发现干扰肠道回肠内胆汁酸循环与减少血浆胆固醇的水平呈因果关系。已累积的流行病学数据表明这样的减少导致动脉粥样硬化的疾病状态改善。Stedronsky，“胆汁酸和胆固醇与具有降低胆固醇血性质的非系统药物的相互作用”，Biochimica et Biophysica Acta，1210(1994)255-287讨论与胆汁酸和胆固醇有关的生物化学、生理学和已知的活性药物。在Heubi，J.E.等，“主要胆汁酸吸收障碍体外回肠活性胆汁酸转运的缺乏”，Gastroenterology，198283804-11中显示与人胆汁酸肠肝循环的阻断相一致的病理生理学改变。事实上，胆甾酪胺结合肠道中的胆汁酸，由此干扰它们的正常肠肝循环。Reihnér，E.等在“人的肝胆固醇代谢的调节胆甾酪胺对胆结石患者的HMG-CoA还原酶活性和低密度脂蛋白受体表达的刺激作用”，Journal of Lipid Research，第31卷，1990，2219-2226中。这导致因肝利用胆固醇以及向上调节的肝LDL受体的肝胆汁酸合成的增加，LDL受体增强胆固醇的清除和血浆LDL胆固醇水平的减少。Suckling等在“用胆甾酪胺治疗仓鼠以降低胆固醇和排泄胆汁酸”，Atherosclerosis，89(1991)183-190)中，也公开了用胆甾酪胺治疗以降低血浆胆固醇水平的结果。在减少胆汁酸再循环的另一个方法中，回肠胆汁酸转运系统为基于用特异性转运抑制剂阻断肠肝循环来治疗高胆固醇血症的假定的药物靶的。Kramer等，“肠胆汁酸吸收”，The Journal of Biological Chemistry，第268卷，第24期，8月25日出版，18035-18046，1993。在一系列专利申请书中，Hoechst Aktiengesellschaft公开多种天然来源的肠肝循环系统成分的聚合物和它们的衍生物，其中包括胆汁酸，它们抑制生理胆汁酸转运，随之将LDL胆固醇水平减少至足以为有效药物的水平，且特别用作降低胆固醇血症的药物。参见例如，加拿大专利申请2,025,294号、2,078,588号、2,085,782号和2,085,830号，和EP申请0379161号、0549967号、0559064号和0563731号。在Wellcome Foundation Limited的世界专利申请号WO93/16055的“降低血脂的苯并塞平化合物”中公开的体外抑制胆汁酸转运显示降低血脂的活性。在世界专利申请号WO93/321146中公开选择的用于多种用途包括脂肪酸代谢和冠心病的选择的苯并塞平。在WO97/33882和U.S.专利5,994,391中公开另外的用作降低血脂药物的苯并塞平。已知其它的选择的苯并塞平用作降低血脂和降低胆固醇血症的药物，特别是如由申请号EP508425、FR2661676和WO92/18462公开的那样，用于治疗或预防动脉粥样硬化，它们每一个由连接于邻近稠合的双环苯并硫氮杂环(benzothiepine)的苯环的碳上的酰胺键限制。1996年5月30日公开的WO96/16051描述某些用于治疗高脂血疾病的1，5-苯并硫氮杂。1996年2月22日公开的WO96/05188描述某些用于治疗高脂血疾病的1，4-苯并硫氮杂。在以下阐述的参考文献中讨论另外的苯并硫氮杂。这些参考文献不公开具体用途或公开不同于本专利技术的用途。Orahovats等，“来自7-至10-元环磺酰胺衍生物的扩环”，Helv.Chim.Acta.，第79卷(4)，第1121-1128页(1996)描述4，5-二氢-7，8-二甲氧基-1，2-苯并硫氮杂-3-酮-1，1-二氧化物。Katrizky等，“经ω-苯基烷基氨磺酰氯的Friedel-Crafts环合制备6-，7-和8-元磺内酰胺”，Org.Prep.Proced.Int.，第24卷(4)，第463-467页(1992)描述可能用作抗惊厥药、利尿药或镇静药的2，3，4，5-四氢-1，2-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物和2，3，4，5-四氢-2-丁基-1，2-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物。Beckwith等，“伴随芳基环闭合的芳烃重氮盐的碘代除重氮化反应”，J.Org.Chem.，第52卷，第1922-1930页(1987)描述2，3，4，5-四氢-2-烯丙基-1，2-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物。Stassinopolou等，“苯并硫氮杂、苯并噻唑酮和苯并磺酰胺基N-取代衍生物的13C NMR谱”，Org.Magn.Reson.，第21卷(3)，第187-189页(1983)描述某些N-取代的4，5-二氢-7，8-二甲氧基-1，2-苯并硫氮杂-3-酮-1，1-二氧化物。Tamura等，“借助Sulphimide中间体使苯并噻吩-3(2H)-酮转化为1，2-苯并异噻唑和四氢-1，2-苯并硫氮杂-5-酮系统中的新方法”J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，第12卷，第2830-2834页(1980)描述2，3，4，5-四氢-2-甲苯磺酰基-4-甲基-1，2-苯并硫氮杂-5-酮-1，1-二氧化物。Catsoulacos等，“某些N-取代的4，5-二氢-7，8-二甲氧基苯并硫氮杂-3-酮1，1-二氧化物的合成”，J.Hetero.Chem.，第13卷(6)，第1309-1314页(1976)描述具有抗炎和中枢神经系统活性的4，5-二氢-7，8-二甲氧基-1，2-苯并硫氮杂-3-酮1，1-二氧化物和某些4，5-二氢-2-(苯基、取代的苯基或吡啶基)-7，8-二甲氧基-1，2-苯并硫氮杂-3-酮-1，1-二氧化物。Pangiotopoulos等，“N(对溴苯基)-4，5-二氢-7，8-二甲氧基苯并硫氮杂-3-酮1，1-二氧化物C17H16BrNO5S”，Cryst.Struct.Comm，第9卷(3)，第313-320页(1980)描述4，5-二氢-2-(4-溴-苯基)-7，8-二甲氧基-1，2-苯并硫氮杂-3-酮-1，1-二氧化物。Catsoulacos等，“噻唑化合物.4，5-一氢-7，8-二甲氧基苯并硫氮杂-3-酮1，1-二氧化物的衍生物”，J.Chem.Eng.Data，第22卷(3)，第353-354页(1977)描述4，5-二氢-2-(乙基、正丙基或异丙基)-7，8-二甲氧基-1，2-苯并硫氮杂-3-酮-1，1-二氧化物。Camoutsis等，“N-取代的4，5-二氢-1，2-苯并硫氮杂-3-酮1，1-二氧化物”，J.Hetero.Chem.，第17卷(5)，第1135-1136页(1980)描述某些4，5-二氢-2-(3-或5-吡啶基)-7，8本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；＊＊＊其中：ｑ为１至４的整数；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立选自氢和烃基，其中所述烃基可由一或多个包含一或多个杂原子的基团任选取代，且其中所述烃基可任选具有一或多个由一或多个独 立选自氧、氮、硫和磷的杂原子取代的碳原子；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立选自氢、烃基、－ＯＲ↑［９］、－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－ＳＲ↑［９］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］和－ＳＯ↓［３］Ｒ↑［９］；或Ｒ↑［３］和Ｒ ↑［４］一起形成＝Ｏ、＝ＮＯＲ↑［９］、＝Ｓ、＝ＮＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、＝ＮＲ↑［９］或＝ＣＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］；其中Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立选自氢、烃基、氨基和烃基氨基，其中所述烃基部分可由一或多个包含一或多个杂原子的基团 任选取代，且其中所述烃基部分可任选具有一或多个由一或多个独立选自氧、氮、硫和磷的杂原子取代的碳原子；和其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］独立选自氢、－ＣＮ、卤素、氧代、烃基、－ＯＲ↑［９］、－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、－ＳＲ↑［９］、－Ｓ（ Ｏ）Ｒ↑［９］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］和－ＳＯ↓［３］Ｒ↑［９］；其中所述烃基可由一或多个包含一或多个杂原子的基团任选取代，且其中所述烃基可任选具有一或多个由一或多个独立选自氧、氮、硫和磷的杂原子取代的碳原子；或者Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［ １２］与它们连接的碳原子一起形成环；和Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、－ＯＲ↑［９］、－ＳＲ↑［９］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］和－ＳＯ↓［３］Ｒ↑［９］； 其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］基团可由一或多个独立选自以下的基团任选取代：卤素、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、氧代、烃基、－ＯＲ↑［１３］、－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－ＳＲ↑［１３］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１３］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１３］、－ＳＯ↓［３］Ｒ↑［１３］、－ＮＲ↑［１３］ＯＲ↑［１４］、－ＮＲ↑［１３］ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１３］、－ＯＭ、－ＳＯ↓［２］ＯＭ、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－Ｃ（Ｏ）ＯＭ、－ＣＯＲ↑［１３］、－ＮＲ↑［１３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１４］、－ＮＲ↑［１３］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］、－ＮＲ↑...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：MB托勒夫森，SA科洛德兹，DB雷茨，
申请(专利权)人：GD瑟尔有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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