止痛治疗方案制造技术

介绍了一种用于止痛治疗的曲马朵用药方案。该方案包括曲马朵的初始剂量渐增速度较慢，由于副作用的发生率和严重性较小，这使得治疗中断百分数显著降低。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于服用止痛药曲马朵的用药方案。该用药方案实现了所要求的止痛作用，同时又减少或延缓了服用曲马朵时一般会伴生的副作用的发作。
技术介绍
曲马朵的化学名称是2〔(二甲基氨基)甲基〕-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，它是一种合成的、作用于中枢神经系统的止痛药，对于治疗中度至中等严重的慢性疼痛有效。自1977年以来它就以TramalTM的商品名称以胶囊、注射剂、栓剂和滴剂等剂型销售。此化合物可以作为游离碱或其可药用盐、立体异构体及溶剂化物使用。它通常以其盐酸盐的形式销售，自引入德国以来，曲马朵用药是已超过4亿剂量。患有慢性疼痛的患者需要一种既有效又能很好耐受的止痛治疗方案。两类传统的止痛药，即，类鸦片药物和非甾族消炎药物(NSAID)都是有效但伴有潜在的严重副作用。对于耐受性和依赖性的担心减小了诸如吗啡和可待因这类麻醉药在慢性疼痛治疗中的长期使用。长期采用NSAID疗法的患者有发生严重胃肠综合症的危险，包括溃疡和出血，据估计它们每年造成多达二万人死亡。解决这种困难的一种替代品是作为非麻醉药和非甾族止痛药的曲马朵，它显示出可治疗中度至中等严重的疼痛。在口服用药之后，曲马朵被迅速和几乎完全吸收，而且彻底代谢。主要的代谢途径似乎是在肝内的N-和O-去甲基化和葡糖醛酸化或硫酸盐化。只有一种代谢产物，即，单-O-去甲基曲马朵，被发现具有药理活性。健康的试验者在一次口服给药100mg之后，发生在用药2小时后的盐酸曲马朵的峰值血浆浓度是308±78ng/ml(平均值±标准偏差)。曲马朵的活性代谢产物单-O-去甲基曲马朵的峰值血浆浓度为55±20ng/ml，发生于用药后约3小时。盐酸曲马朵及其活性代谢物的最终血浆排除半寿期分别为6.3±11.4小时和7.4±1.4小时。曲马朵与血浆蛋白结合很差(20.2％)，因此减小了药物与高度结合蛋白质的药剂相互作用的可能性。曲马朵的作用模式尚不完全清楚，但在动物模型中看来涉及至少两种互补的机制，这两种机制是1)与μ型类鸦片物受体的弱结合，和2)对于去甲肾上腺素和血管紧张素的重摄取的弱抑制作用。曲马朵的化学结构与鸦片药剂无关，但其作用与类鸦片(麻醉药)止痛剂相似。曲马朵的类鸦片活性来自于盐酸曲马朵对μ受体的低亲合性结合和其代谢产物对μ受体的较高亲合性结合；但是，它产生的抗伤害感受作用在几次动物试验中只受到鸦片剂拮抗物纳络酮的部分拮抗。已在体外试验中得到证实的对于去甲肾上腺素和血管紧张素重摄取的抑制作用，被认为独立地对盐酸曲马朵的总止痛效果起作用。曲马朵能被很好地耐受，但是，在治疗开始阶段会发生诸如昏睡、呕吐和头昏等讨厌的不良反应，它们可能会导致治疗的早期中断。在盐酸曲马朵临床试验中观察到的最常见的不良反应是便秘、恶心、头昏/眩晕、头痛、嗜睡和呕吐。将盐酸曲马朵的效力、安全性和药物动力学型式合在一起考虑，表明该药物可用于治疗慢性疼痛。本专利技术的一个目的是要证实，通过采用较低的剂量渐增方案，可以减小恶心和呕吐这两种最常报道和与治疗中断最有关系的不良反应以及其它不良反应的发作频率，而又不降低该化合物的效力。本专利技术涉及由放慢曲马朵的剂量渐增速度构成的用药方案，其结果减少了由于诸如恶心和呕吐等副作用造成的治疗中断的发生。专利技术概要本专利技术涉及用于曲马朵的用药剂量方案，包括使用比目前规定的更慢的剂量渐增速度。采用较慢的速度逐步增加曲马朵剂量的疗法改善了药物的可耐受性。这种新方案由于副作用的发生率或严重性较低，结果使治疗中断现象显著减少。以后使用的曲马朵一词意指包括其可药用盐、立体异构体和溶剂化物。专利技术详述曲马朵适应治疗中度至中等严重疼痛，其典型的用药方案是每4-6小时50-100mg。大约200mg/天被认为是正常的初始剂量。临床研究已显示曲马朵能有效地治疗慢性关节疼痛。曲马朵能被很好地耐受，但在用曲马朵治疗的初期，会发生讨厌的不良反应。这些副作用可能导致曲马朵疗法的早期中断。主治医师常常采用治疗药剂的缓慢增大剂量以减小与作用于中枢神经系统的药物如抗抑郁剂、止痛剂和抗惊厥剂有关的不良反应。虽然缓慢增量可以减小与特定药物有关的不良副作用，但它也会延缓药剂疗效的发挥。现已发现，采用本专利技术治疗方案的缓慢增量速度来开始曲马朵治疗，减少了由于与曲马朵有关的不良副作用造成的治疗中断，同时又保持其治疗疗效，结果使治疗期间的药物耐受性更大。作为本专利技术基础的治疗方案是一个1-28天的方案。给药过程中，在从第1天开始的10-28天内施用含约10-50mg曲马朵的药物组合物，在随后的9-28天内药量递增，直到达到约200-400mg/天的目标剂量。很多患者在200mg/天时发现有效的疼痛缓解，但有些患者为了实现所希望的缓解可能需要剂量高达400mg/天。一般，在治疗方案的1-3天，以约10-50mg的剂量施用游离碱形式或其可药用盐形式的曲马朵。在治疗方案的4-6天，以约20-100mg的剂量施用曲马朵。在第7-9天，曲马朵的施用量为约30-150mg，而在10-28天及以后，剂量为约40-400mg。在此阶段结束后，以目标剂量继续治疗，此剂量可以是在200到约400mg曲马朵之间的任何剂量。在本专利技术的一项优选实施方案中，曲马朵的用药方案包括在第1-3天以约25mg的速度施用曲马朵；第4-6天为50mg曲马朵；7-9天为75mg曲马朵；10-12天为100mg曲马朵；13-15天为150mg曲马朵；16-28天及以后为200mg曲马朵。在本专利技术另一优选实施方案中，曲马朵的用药方案包括；在第1-3天施用50mg曲马朵；4-6天为100mg曲马朵；7-9天为150mg曲马朵；第10天及以后为200mg曲马朵。此药物通常以其可药用盐的形式施用。合适的可药用盐包括无机酸如盐酸和氢溴酸的盐。优选的盐是盐酸盐。较慢的曲马朵初始渐增速度对于减少由于不良作用造成的治疗中断有效，同时又保持化合物的止痛性质。对于先前曾经由于恶心和/或呕吐等副作用而难以耐受止痛药的患者，情况尤其是这样。这一结果是以由于不良副作用而中断使用药物的患者的累积比例为基础的。以下实施例更详细地描述了本专利技术，它们是用来示例说明本专利技术，而不是对专利技术的限制。实施例1在一项多中心、门诊病人的随机双盲平行试验中对盐酸盐形式的曲马朵进行了研究，与安慰剂相对照，比较了曲马朵的不同增量速度对于患有慢性关节疼痛的病人因不良反应而发生治疗中断的影响。总计465名慢性关节痛的患者参加此项为期14天的研究，将其随机地分成四个治疗组。患者继续其试验前的NSAID用药，同时接受曲马朵或安慰剂。曲马朵组以三种不同的速度逐步增大剂量以达到200mg/天的研究目标剂量。对各组进行检验以确定是否较慢的增量会使由于恶心和/或呕吐以及头昏和/或眩晕而造成的治疗中断有统计上显著的(p＜0.05)变小趋势。对由于任何不良反应造成的治疗中断作类似的分析。如果这种趋势是统计上显著的，则进行成对比较以确定渐增速度之间的统计显著性。研究方案在各研究场所都得到公共机构考察委员会的批准，并在关于参加试验的风险和好处方面得到了所有患者的知情同意。适合参加此项研究的患者是(1)年龄45岁或更老；(2)被诊断患有慢性关节疼痛症状，例如由X-射线证实；(3)其它方面健康良好；(4)稳定地服用NSAID至少30天本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种止痛的治疗方案，该方案包括服用含有曲马朵作为活性组分的药物组合物，所述方案包括：在第１－３天服用约１０－５０ｍｇ曲马朵；第４－６天服用约２０－１００ｍｇ曲马朵；第７－９天约３０－１５０ｍｇ曲马朵；第１０－２８天及以后，服用约４０－４００ｍｇ曲马朵。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M卡明，W奥尔森，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]