胰岛素敏化剂的应用和药剂制造技术

一种具有良好作用和低毒性的改善酮症的活性剂，它含有一种胰岛素敏化物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种改善(改善或治疗)酮症的活性剂，它含有一种胰岛素敏化物(胰岛素抗药性改进剂)。本专利技术还涉及一种改善(改善或治疗)酸中毒的活性剂，它含有一种胰岛素敏化物。另外，本专利技术涉及一种用于预防或治疗高渗性非酮症昏迷、感染性疾病、糖尿病骨质疏松症、糖尿病坏疽、口腔干燥、听觉下降、心绞痛、脑血管疾病或外周循环障碍的活性剂，它含有一种胰岛素敏化物。
技术介绍
酮症是指酮体在组织和体液中大量堆积的症状，是由于酮体的增加超过了身体利用它的能力所致。已知由酮体释放的氢离子的浓度增加导致酸中毒。酸中毒是指体液特别是血液的酸碱平衡向酸的一边偏斜的症状。已知严重的酸中毒可以导致意识障碍或昏迷。胰岛素敏化物又称胰岛素敏感性增强剂，它可以用作一种抗糖尿病剂，如有必要，可以与其他的抗糖尿病剂结合使用。JP-AH9(1997)-67271描述了“一种含有一种胰岛素敏感性增强剂的药物组合物，该胰岛素敏感性增强剂与由α-糖苷酶抑制剂、一种醛糖还原酶抑制剂、一种双胍、一种statin化合物、一种角鲨烯合成抑制剂、一种fibrate化合物、一种LDL降解代谢增强剂和一种血管紧张素转化酶抑制剂组成的组中的至少一种成分结合使用。”WO 98/57634描述了“一种治疗哺乳动物糖尿病和与糖尿病相关症状的方法，该方法包括向需要治疗的哺乳动物给药一种有效无毒和药物上可接受剂量的胰岛素敏化物和一种抗高血糖剂。”而且已知胰岛素敏化物可以用作预防和治疗恶病质的活性剂(WO97/37656)。但是，胰岛素敏化物用作改善酮症和改善酸中毒的活性剂没有报道。需要开发一种效果良好并且毒性低的用于改善酮症的活性剂。而且，还需要开发一种效果良好并且毒性低的用于改善酸中毒的活性剂。本专利技术的说明本专利技术涉及(1)一种改善酮症的活性剂，它含有一种胰岛素敏化物；(2)一种根据上述(1)的活性剂，其中胰岛素敏化物是一种下式化合物；或一种它的盐 其中，R代表一个可以被取代的烃基或一个可以被取代的杂环基团；Y代表一个式-CO-，-CH(OH)-或-NR3-的基团，其中R3代表一个可以被取代的烷基；m是0或1；n是0、1或2；X代表CH或N；A代表一个化学键或具有1至7个碳原子的二价脂族烃基；Q代表氧或硫；R1代表氢或一个烷基；环E可以具有另外的1至4个取代基，此取代基可以与R1结合形成一个环；L和M分别代表氢或可以彼此结合形成一个化学键；(3)一种根据上述(1)的活性剂，其中胰岛素敏化物是盐酸吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone、4-苯甲基]异噁唑烷-3，5-二酮或5-甲基]-2，4-噻唑烷二酮；(4)一种根据上述(1)的活性剂，其中酮症是糖尿病酮症； (5)一种根据上述(1)的活性剂，其中酮症是由双胍引起的酮症；(6)一种根据上述(1)的活性剂，它是用于预防或治疗肝糖元病、内分泌疾病、先天性碳水化合物或有机酸代谢紊乱、丙酮血症呕吐或胃肠疾病；(7)一种改善酸中毒的活性剂，它含有一种胰岛素敏化物；(8)一种根据上述(7)的活性剂，其中胰岛素敏化物是一种下式化合物；或一种它的盐 其中，R代表一个可以被取代的烃基或一个可以被取代的杂环基团；Y代表一个式-CO-，-CH(OH)-或-NR3-的基团，其中R3代表一个可以被取代的烷基；m是0或1；n是0、1或2；X代表CH或N；A代表一个化学键或具有1至7个碳原子的二价脂族烃基；Q代表氧或硫；R1代表氢或一个烷基；环E可以具有另外的1至4个取代基，此取代基可以与R1结合形成一个环；L和M分别代表氢或可以彼此结合形成一个化学键；(9)一种根据上述(7)的活性剂，其中胰岛素敏化物是盐酸吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone、4-苯甲基]异噁唑烷-3，5-二酮或5-甲基]-2，4-噻唑烷二酮；(10)一种根据上述(7)的活性剂，其中酸中毒是糖尿病酸中毒；(11)一种根据上述(7)的活性剂，其中酸中毒是由双胍引起的酸中毒；(12)一种根据上述(7)的活性剂，它是用于预防或治疗意识障碍、昏迷或呼吸疾病的药剂；(13)一种预防或治疗高渗性非酮症昏迷、感染性疾病、糖尿病骨质疏松症、糖尿病坏疽、口腔干燥、听觉下降、心绞痛、脑血管疾病或外周循环障碍的活性剂，它含有一种胰岛素敏化物；(14)一种根据上述(13)的活性剂，其中的胰岛素敏化物是盐酸吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone、4-苯甲基]异噁唑烷-3，5-二酮或5-甲基]-2，4-噻唑烷二酮；(15)一种用于改善酮症的活性剂，它含有与胰岛素结合的胰岛素敏化物；(16)一种用于改善酸中毒的活性剂，它含有与胰岛素结合的胰岛素敏化物；(17)用于改善或治疗哺乳动物酮症的方法，它包括向所述的哺乳动物给药一种有效量的胰岛素敏化物；(18)用于改善或治疗哺乳动物酸中毒的方法，它包括向所述的哺乳动物给药一种有效量的胰岛素敏化物；(19)一种预防或治疗哺乳动物高渗性非酮症昏迷、感染性疾病、糖尿病骨质疏松症、糖尿病坏疽、口腔干燥、听觉下降、心绞痛、脑血管疾病或外周循环障碍的方法，包括向所述哺乳动物给药一种有效量的胰岛素敏化物；(20)胰岛素敏化物在制备一种改善或治疗酮症的药剂中的应用；(21)胰岛素敏化物在制备一种改善或治疗酸中毒的药剂中的应用；和(22)胰岛素敏化物在制备治疗高渗性非酮症昏迷、感染性疾病、糖尿病骨质疏松症、糖尿病坏疽、口腔干燥、听觉下降、心绞痛、脑血管疾病或外周循环障碍的药剂中的应用。本专利技术所用的胰岛素敏化物是指能够恢复受损胰岛素受体的功能和改进胰岛素抗药性的任何和所有药物。胰岛素敏化物的具体实例包括式(I)代表的上述化合物或它的盐。关于式(I)，在R的可取代的烃基中烃基的实例包括脂族烃基、脂环烃基、脂环-脂族烃基、芳香-脂族烃基和芳香烃基。构成此烃基的碳原子数目优选1至14。脂族烃基优选C1-8脂族烃基。脂族烃基的实例包括饱和C1-8脂族烃基(例如烷基等)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、己基、异己基、庚基和辛基；以及不饱和C2-8脂族烃基(例如烯基、链二烯基、炔基、链二炔基等)，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2，4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基和1-辛炔基。脂环烃基优选为C3-7脂环烃基。脂环烃基的实例例包括饱和的C3-7脂环烃基(例如环烷基等)，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；和不饱和C5-7脂环烃基(例如环烯基、环链二烯基等)，例如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基和2，4-环庚二烯基。脂环-脂族烃基是一种由上述脂环烃基和脂族烃基组成的基团(例如环烷基-烷基、环烯基-烷基等)，优选C4-9脂环-脂族烃基。脂环-脂族烃基的实例包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改善酮症的活性剂，它含有一种胰岛素敏化物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：小高裕之，铃木正美，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]