17-酮甾类化合物及其衍生物、代谢产物和前体在疟疾的治疗以及非洲和美洲锥虫病的治疗?制造技术

本发明专利技术提供１７－酮甾类化合物及其衍生物、代谢产物和前体和这些化合物的可药用盐在治疗疟疾、非洲锥虫病和美洲锥虫病中的应用、或者在缓解或减轻一种或多种与疟原虫或锥虫感染有关的症状中的应用，上述化合物总称为“本发明专利技术的化合物”。本发明专利技术进一步涉及所述化合物在治疗或预防一种或多种寄生虫和／或一种或多种由上述寄生虫引起的疾病中、在抵抗一种或多种支原体和／或一种或多种由所述支原体引起的疾病、和／或对抗一种或多种下列适应症或感染及其他所有适应症和感染中的应用：（ａ）多毛粘膜白斑病、（ｂ）口腔念珠菌病、（ｃ）口部溃疡－口疮／疱疹／细菌性、（ｄ）真菌性念珠菌、（ｅ）人乳头状瘤病毒、（ｆ）触染性软疣、（ｇ）鳞状口腔癌、（ｈ）卡波济氏肉瘤口部损害、（ｉ）牙周炎、（ｊ）坏死性齿龈炎、（ｋ）口面带状疱疹和（ｌ）轮状病毒。本发明专利技术化合物也可用来缓解或减轻一种或多种与本申请所述感染或疾病有关的症状。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及17-酮甾类化合物以及此类化合物的衍生物、代谢产物和前体及其中任何一个的可药用盐(总称为“本专利技术的化合物”)任选联合一种或多种其它给药和/或治疗(如下所述)在治疗疟疾、非洲锥虫病和美洲锥虫病中的应用。本专利技术进一步涉及此类化合物(和组合)在治疗一种或多种寄生物和/或一种或多种由寄生虫引起的疾病、对抗一种或多种支原体和/或一种或多种由此类支原体引起的疾病和/或对抗一种或多种下列适应症或感染(a)多毛粘膜白斑病、(b)口腔念珠菌病、(c)口部溃疡(口疮/疱疹/细菌性)、(d)真菌性念珠菌、(e)人乳头状瘤病毒、(f)触染性软疣、(g)鳞状口腔癌、(h)卡波济氏肉瘤口部损害、(i)牙周炎、(j)坏死性齿龈炎、(k)口面带状疱疹和(1)轮状病毒，以及所有其它公开在美国专利5292725中的适应症和感染中的应用，该专利在此全文引入作为参考(特别是该专利公开第1栏第13行至第4栏第25行)。在疟疾的情况中，人们由于被蚊虫叮咬而感染，叮咬过程中“子孢子”被引入人体血液中。子孢子经血液转运，并且最终到达和穿透肝脏的实质细胞(子孢子可以滞留在血液内长达1小时)。作为生长和繁殖的第一个循环，红细胞前环持续约1周且发生在肝脏内。红细胞前环释放出数千个裂殖子，它们随后进入血液。这些裂殖子寄生于红细胞。在红细胞内生长和繁殖，由于血液中寄生虫的数目增多，导致节律性热发作和其它症状。在红细胞生长周期的过程中，寄生虫刚进入红细胞，便呈现为一个具有中央空泡的环形。大致6小时后，空泡逐渐消失，因为寄生虫尺寸增加直至几乎填满该红细胞。在生长周期的最后12小时期间，出现核分裂，由此平均生成约16个裂殖子。生长中的寄生虫被称作滋养子，自核分裂开始其被称作裂殖体。疟原虫以血红蛋白为食，利用分子的蛋白质部分且抛弃血红素部分，血红素蓄积成为疟褐素。通过EM已经发现此类寄生虫通过吞噬作用进食，吞入红细胞胞质；在食物泡中进行消化，其中色素蓄积直至它被释放到血浆中，此时宿主细胞破裂且繁殖子脱离。该寄生虫在血液中开始繁殖后不久，在红细胞中开始出现性别形式或配子母细胞。配子母细胞可以在哺乳动物宿主中存活数天，但它们无法进一步发育，除非它们被适当的蚊虫宿主摄取。配子母细胞的单核使其与完全成熟的无性别体不同。冈比亚锥虫(T.gambiense)和路得西亚锥虫(T.rhodesiense)可引起昏睡病，舌蝇把它由一人传染给另一人或由动物传染给人。在哺乳动物宿主中，该生物体栖息在血液中，但能够穿透其它器官，在此处它们出现在细胞间隙内。在一滴血液中，锥虫是微小、蠕动的物体。当一只舌蝇进食时，其锯齿状喙撕裂皮肤，引起少量出血。如果锥虫存在，它们与此处抽出的血液一起被吸入蚊虫的肠内。在传染性进食后的前几天，在中肠内可发现锥虫。随后一些锥虫转移到前胃。为了顺利发育，一些锥虫须向邻近喙尖的方向前进，唾液腺导管的开孔位于此处。随后它们必须通过该导管进入唾液腺，在此处发育，并可感染哺乳动物。这些被称作后锥虫体，因为它们出现在发育周期的末期。繁殖可在蚊虫体内所有部位进行。这种周期所需要的时间为2-3周或更久。不但锥虫在昆虫宿主中改变了形态，而且它们在生理上也不同于血液中的形式。如果带有成熟感染性的舌蝇叮咬了人体，后锥虫体可能与唾液一同被注入。在感染的早期，可在血液中发现该寄生虫。其特征在于锥虫数目增多达到一个峰值，随后减少，这些周期循环反复。锥虫刺激宿主产生抗体，抗体凝集和溶解该生物体。一些锥虫对抗体产生抗性，由此发育为不同于抗原型的新群体；这些新群体繁殖直至再次形成新的特异性抗体来摧毁它们。在感染的后期，血液中锥虫变少或不存在，但它们侵入中枢神经系统引起昏睡病。锥虫可以在多种哺乳动物物质中建立和发育，并且已经由多种非洲野生动物中分离得到。在这些宿主中，群丛似乎是良性的并且哺乳动物仍保持健康。但人体中或人们的家畜中的锥虫是高度致病的。家畜的锥虫病在非洲的大部分地区中是一个急迫的问题，在这里因为存在舌蝇和野生动物而无法饲养牲畜。恰加斯氏病(美洲锥虫病)是由枯氏锥虫(T.Cruzi.)引起的。它是通过锥蝽属嗜血昆虫传染的。在感染人后，寄生虫不久就离开血液并且停留在组织中，最常见的是在心脏、横纹肌或平滑肌中。在这里它们失去其鞭毛且卷拢。此后，它们繁殖并且可以形成数百个细胞的簇，以代替肌肉纤维。此后，群体开始分散；细胞伸长，各自发育出鞭毛，新的锥虫进入循环。锥虫在循环中滞留若干天，随后重新消失进入组织以便进行另一次的繁殖循环。在慢性感染中，组织相占据主导，因为血液形式几乎无法检测到。如果昆虫食用了含锥虫的血液，这些锥虫首先在中肠内建立。在中肠内，锥虫快速繁殖，在数天内一些锥虫进入后肠并且在粪便中开始出现感染形式。在非洲锥虫中，感染形式先前是位于媒介动物中并且通过接种引入人体中，与之相反，枯氏锥虫的感染形式是位于媒介动物肠线后端，并通过污染来传染。锥猎蝽昆虫摄入相对于其体重而言大量的血液，在昆虫进食的同时通过液体分泌将摄入的血液浓缩。由此，传染性锥虫沉积在宿主皮肤上。锥虫无法透过未破损的皮肤，但可以通过刺破的伤口进入皮肤。由于昆虫是夜间活动且叮咬面部，因此通常将锥虫玷污到眼睛、口腔或鼻内，锥虫由这些地方穿过粘膜。枯氏锥虫可在数种昆虫内发育，所有这些昆虫都可充当宿主。如果令十只昆虫叮咬被感染的人体，这十只昆虫都有可能被感染。实验室饲养或“干净”的昆虫常用于诊断中。业已在多种野生动物中和在中美洲、南美洲和美国南部的一些州的猎蝽昆虫中发现了枯氏锥虫。美国人体感染很少，但在部分的中美洲和南美洲，人体感染的发生率可以高达20％。已确定约3千5百万人有感染危险。感染可以由人传染给人或由动物传染给人。市区中饲养的狗和猫是储存宿主。对非洲锥虫有效的药物对于被枯氏锥虫感染的人体不起作用；目前尚没有发现对抗这种寄生虫的治疗性药物。多种甾类化合物及其用途业已被公开。参见例如美国专利4956355、5859000、4268441、4666898、5837269、5827841、5811418、5824313、5686438、5635496、5587369、5583126、5562910、5532230、5518725、5736537、5843932、5837700、5824671、5807849、5798347、5780460、5776923、5728688、5610150、5593981、5372996、5110810、5807848、5707983、5641766、5585371、5506223、5424463、5296481、5292730、5776921、5641768、5559107、5478566、5461042、5407684、5387583、5277907、5206008、5077284、5162198、5660835、5527789、5756482、5709878、5804576、5744462、5714481、5700793、5696106、5656621、5175154、5157031、5028631、5001119、4898694、5824668、5710143、5795880、5527788、5591736、5861390和PCT公开WO98/05338、W本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在患有或易患锥虫或疟原虫感染的个体中治疗或预防锥虫或疟原虫感染、或缓解一种或多种与锥虫或疟原虫感染有关的症状的方法，该方法包括给该个体施用有效量的式１化合物；和它们的盐、立体异构体、位置异构体、代谢产物、类似物、前体、水合物、互变异 构体、电离形式和溶剂化物，＊＊＊ １其中Ｑ↓［１］是－Ｃ（Ｒ↓［１］）↓［２］－或－Ｃ（Ｏ）－；Ｑ↓［２］是－Ｃ（Ｒ↓［１］）↓［２］－、－Ｃ（Ｒ↓［１］）（Ｙ）－、－Ｃ（Ｙ）－或－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－；Ｑ↓［３ ］是－Ｈ或－Ｃ（Ｒ↓［１］）↓［３］－；Ｑ↓［４］是－Ｃ（Ｒ↓［１］）↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－、羟基亚乙烯基或甲基亚甲基；Ｑ↓［５］是－Ｃ（Ｒ↓［１］）↓［２］－或－Ｃ（Ｏ）－；Ｘ和Ｙ独立地是－ＯＨ、－Ｈ、低级烷基、－Ｏ－Ｃ（Ｏ ）－Ｒ↓［５］、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ↓［５］、卤素或＝Ｏ；各个Ｒ↓［１］独立地是－Ｈ、卤素、－ＯＨ、Ｃ↓［１－６］烷氧基或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［２］是－Ｈ、－ＯＨ、卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、－ＯＲ↓［３］、酯、 硫酯、硫缩醛、硫酸酯、磺酸酯或氨基甲酸酯，或Ｒ↓［２］与键合在同一碳原子上的Ｒ↓［１］合为＝Ｏ；Ｒ↓［３］是－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）－ＯＭ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［６］）－ＣＨ↓［２］－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［ ６］、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［７］）－ＣＨ↓［２］－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［７］、结构（Ａ）所示的葡糖苷酸基：＊＊＊ （Ａ），或Ｒ↓［３］是Ｃ↓［１－１８］烷基、Ｃ↓［２－１８］链烯基、Ｃ↓［２－１ ８］炔基、Ｃ↓［１－１８］酯或Ｃ↓［１－１８］硫酯，其中上述任何Ｃ↓［１－１８］或Ｃ↓［２－１８］部分在一个或多个氢原子处任选被一个或多个下述独立选择的基团取代：－ＯＲ↑［ＰＲ］、－ＮＨＲ↑［ＰＲ］或－ＳＲ↑［ＰＲ］；或Ｒ↓［３］是Ｃ↓［１－１８］脂肪酸、Ｃ↓［２－１０］炔基、（Ｊ）↓［ｎ］－苯基－Ｃ↓［１－５］烷基、（Ｊ）↓［ｎ］－苯基－Ｃ↓［２－５］链烯基；各个Ｒ↓［５］独立地是直链或支链Ｃ↓［１－１４］烷基；各个Ｒ↓［６］独立地是直链或支链Ｃ↓［１－１４］烷基； 各个Ｒ↓［７］独立地是直链或支链Ｃ↓［１－１４］烷基或结构（Ａ）所示的葡糖苷酸基；各个Ｒ↑［ＰＲ］独立地是－Ｈ或独立选择的保护...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：克拉伦斯纳撒尼尔阿勒姆，詹姆斯马丁弗林克，帕特里克T普伦德加斯特，
申请(专利权)人：霍利斯伊登医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]