硫代-羟吲哚衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为黄体酮受体激动剂的化合物或其药学上可接受的盐，它具有右示的通式（１）或（２），其中取代基如文中定义；以及用这些化合物来诱导避孕或治疗与黄体酮有关的癌和腺癌。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为黄体酮受体激动剂的化合物、它们的制备和用途。
技术介绍
细胞内受体(IR)形成一类结构相关的基因调节剂，称为“配体依赖性转录因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。类固醇受体家族是IR家族的一个亚类，包括黄体酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质类固醇受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。对PR而言天然激素或配体是类固醇黄体酮，但也合成了化合物如甲羟孕酮醋酸酯或左炔诺孕酮作为配体。一旦细胞周围的液体中存在配体，配体就通过被动扩散穿过膜，并与IR结合产生受体/配体复合物。这种复合物与细胞DNA中存在的特异性基因启动子结合。一旦结合于DNA，复合物就调节mRNA和该基因编码的蛋白质的产生。结合IR且模拟天然激素作用的化合物称为激动剂，而抑制该激素作用的化合物称为拮抗剂。已知天然的和合成的PR激动剂在女性健康中起重要作用。PR激动剂可用于控制生育的配方，通常有ER激动剂存在，或者它们可与PR拮抗剂联用。ER激动剂可用来治疗绝经症状，但与会导致子宫癌危险性增加的子宫增殖效应有关。与PR激动剂一起给药减少/消除了该危险。本专利技术化合物已经显示出可作为黄体酮结合PR的竞争性抑制剂而起作用，可作为激动剂。这些化合物可用于避孕和绝经后激素替代疗法。Jones等人在美国专利No.5,688,810中描述了PR拮抗剂二氢喹啉A。AJones等人在美国专利No.5,693,646中描述了作为PR配体的烯醇醚B。 Jones等人(美国专利No.5,696,127)描述了作为PR配体的化合物C。 Zhi等人(J.Med.Chem.，41，291，1998)描述了作为PR拮抗剂的内酯D、E和F。 Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的醚G(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公开了作为PR配体的酰胺H(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作为PR配体的维生素D模拟物I(Tet.Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗剂J(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。 Chen等人描述了PR拮抗剂K(Chen等人POI-37，16thIht.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配体L(J.Antibiotics，50，360，1997)。 Kuhla等人公开了具有强心活性的羟吲哚M(WO 86/03749)。 Weber提出了用于心血管适应症的羟吲哚N(WO 91/06545)。 Fischer等人描述了制备包含通式结构O的化合物的制备方法(美国专利No.5,453,516)。 R＝各种Singh等人描述了PDE III型抑制剂P(J.Med.Chem.，37，248，1994)。 Andreani等人描述了细胞毒性剂Q(Acta.Pharn.Nord.，2，407，1990)。 Binder等人描述了作为制备COX II抑制剂中间体的结构R(WO 97/13767)。 Walsh描述了作为中间体的羟吲哚S(美国专利No.4,440,785，美国专利No.4,670,566)。 R1＝F，Cl，Br，烷基，NH2R2＝烷基，烷氧基，F，Cl，NH2，CF3Bohrn等人要求保护作为心血管药物的羟吲哚T(WO 91/06545)。 Bohm等人提出了通式结构U(WO 91/04974)。 JP 63112584 A有通式结构V Boar等人描述了作为制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中间体的二氧戊环W(WO93/12085 A1)。Kende等人描述了制备3，3取代的羟吲哚(如X)的方法(该方法用于本专利技术)(SynthCommun.，12，1，1982)。 专利技术详述本专利技术提供具有式1或2的化合物 其中R1和R2独立选自H，烷基，取代的烷基；OH；O(烷基)；O(取代的烷基)；OAc；芳基；任选取代的芳基；杂芳基；任选取代的杂芳基；烷芳基；烷基杂芳基；1-丙炔基；或3-丙炔基或R1和R2连接形成包含下列之一的环-CH2(CH2)nCH2-；-CH2CH2CMe2CH2CH2-；-O(CH2)mCH2-；O(CH2)pO-；-CH2CH2OCH2CH2-；或-CH2CH2N(H或烷基)CH2CH2-；m是整数1-4；n是整数1-5；p是整数1-4；或R1和R2一起组成与下列之一相连的双键CMe2；C(环烷基)，O，C(环醚)。R3选自H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6链烯基，炔基或取代的炔基，或CORA；RA选自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；R4选自H，卤素，CN，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨烷基，或取代的C1-C6氨烷基；R5选自a)，b)或c)a)R5是含有取代基X，Y和Z的如下所示的三取代的苯环 X选自卤素，OH，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，取代的C1-C3烷硫基，S(O)烷基，S(O)2烷基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5或6元杂环，CONH2，CSNH2，CONH烷基，CSNH烷基，CON(烷基)2，CSN(烷基)2，CORB，OCORB，NRCCORB；RB选自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RC是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；Y和Z独立选自H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，或C1-C3烷硫基；或b)R5是含有1、2或3个选自O，S，SO，SO2或NR6的杂原子、且含有1或2个选自下列独立取代基的5或6元杂环H，卤素，CN，NO2和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORD，或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；R6是H，或C1-C3烷基；或c)R5是吲哚-4-基，吲哚-7-基或苯并-2-噻吩基团，该基团可被1-3个选自卤素，低级烷基，CN，NO2，低级烷氧基，或CF3的取代基任选地取代；Q1是S，NR7，CR8R9；R7选自CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，酰基，取代的酰基，芳酰基，取代的芳酰基，SO2CF3，OR11或NR11R12；R8和R9是独立选自下列的取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，NO2，CN，或CO2R1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式１或２的化合物，或其药学上可接受的盐：＊＊＊或＊＊＊其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立选自Ｈ、烷基、取代的烷基；ＯＨ；Ｏ（烷基）；Ｏ（取代的烷基）；ＯＡｃ；芳基；任选取代的芳基；杂芳基；任选取代的杂芳基；烷芳基；烷基杂芳 基；１－丙炔基；或３－丙炔基：或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］连接形成包含下列之一的环：－ＣＨ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ↓［２］－；－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＭｅ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－；－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ Ｈ↓［２］－；Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｏ－；－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－；或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｈ或烷基）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－；ｍ是整数１－４；ｎ是整数１－５；ｐ是整数１－４；或Ｒ ↓［１］和Ｒ↓［２］一起组成与下列之一相连的双键：ＣＭｅ↓［２］；Ｃ（环烷基），Ｏ，Ｃ（环醚）；Ｒ↓［３］选自Ｈ，ＯＨ，ＮＨ↓［２］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯基，炔基或 取代的炔基，或ＣＯＲ↑［Ａ］；Ｒ↑［Ａ］选自Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］氨烷基，或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］ 氨烷基；Ｒ↓［４］选自Ｈ，卤素，ＣＮ，ＮＨ↓［２］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］氨烷基，或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ６］氨烷基；Ｒ↑［５］选自ａ），ｂ）或ｃ）：ａ）Ｒ↑［５］是含有取代基Ｘ，Ｙ和Ｚ的如下所示的三取代的苯环：＊＊＊Ｘ选自卤素，ＯＨ，ＣＮ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧 基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷硫基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷硫基，Ｓ（Ｏ）烷基，Ｓ（Ｏ）↓［２］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］氨烷基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］氨烷基，ＮＯ↓［２］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］全氟烷基，含有１－３个杂原子的５或６元杂环，ＣＯＮＨ↓［２］，ＣＳＮＨ↓［２］，ＣＯＮＨ烷基，ＣＳＮＨ烷基，ＣＯＮ（烷基）...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A芬森，张普文，MC科科，JE弗罗贝尔，JP爱德华兹，TK琼斯，CM特格利，智林，EG梅伦斯基，
申请(专利权)人：美国家庭用品有限公司，莱加制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]