含有二氢吲哚衍生物和促孕药的避孕组合物制造技术

本发明专利技术涉及利用作为黄体酮受体拮抗剂的取代的二氢吲哚衍生化合物并与孕激素、雌激素或两者联合的循环组合治疗和方案，其中该化合物具有通式结构（１），其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以是单取代基或稠合形成螺环。这些治疗方法可用于避孕或治疗和／或预防继发性闭经、功能失调性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征、子宫内膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺的癌和腺癌，或使副作用或周期经血最少。本发明专利技术的其他用途包括刺激食物吸收。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为黄体酮受体拮抗剂的化合物与孕激素、雌激素或两者联用的给药方案。
技术介绍
细胞内受体(IR)形成一类结构相关的基因调节剂，称为“配体依赖性转录因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。类固醇受体家族是IR家族的一个亚类，包括黄体酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质类固醇受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。对PR而言天然激素或配体是类固醇黄体酮，但也合成了化合物如甲羟孕酮醋酸酯或左炔诺孕酮作为配体。一旦细胞周围的液体中存在配体，配体就通过被动扩散穿过膜，并与IR结合产生受体/配体复合物。这种复合物与细胞DNA中存在的特异性基因启动子结合。一旦结合于DNA，复合物就调节mRNA和该基因编码的蛋白质的产生。结合IR且模拟天然激素作用的化合物称为促效剂，而抑制该激素作用的化合物称为拮抗剂。PR拮抗剂可用于避孕。在这种情况下，它们可以单独给予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，可与PR激动剂联用(Kekkonen等人，Fertility and Sterility，60，610，1993)或与部分ER拮抗剂(如他莫昔芬)联用(WO96/19997 A1 1996年7月4日)。PR拮抗剂还可以用于治疗激素依赖性乳癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，pubBirkhaeuser，Boston，Mass编辑Vedeckis)和子宫和卵巢癌。PR拮抗剂还可用于治疗非恶性慢性病如纤维瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宫内膜异位(Kettel等人，Fertility and Sterility，56，402，1991)。PR拮抗剂还可用于激素替代疗法，与部分ER拮抗剂(如他莫昔芬)联用治疗绝经期后患者(美国专利No.5,719,136)。已显示在激素依赖性前列腺癌模型中，PR拮抗剂(如米非司酮和奥那司酮)是有效的，表明它们可用于治疗男性的这类疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。现有技术中Jones等人(美国专利No.5,688,810)描述的化合物是PR拮抗剂二氢喹啉A。 Jones等人(美国专利No.5,693,646)描述了作为PR配体的烯醇醚B。 Jones等人(美国专利No.5,696,127)描述了作为PR配体的化合物C。 Zhi等人(J.Med.Chem.，41，291，1998)描述了作为PR拮抗剂的内酯D、E和F。 Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的醚G(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公开了作为PR配体的酰胺H(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作为PR配体的维生素D类似物I(Tet.Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗剂J(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995). Chen等人描述了PR拮抗剂K(Chen等人POI-37，16th Int.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配体L(J.Antibiotics，50，360，1997)。 Kuhla等人公开了具有强心活性的羟吲哚M(WO86/03749)。 Weber提出了用于心血管适应症的羟吲哚N(WO91/06545)。 Fischer等人描述了制备包含通式结构O的化合物的制备方法(美国专利No.5,453,516)。 R＝各种Singh等人描述了PDEIII型抑制剂P(J.Med.Chem.，37，248，1994)。 Andreani等人描述了细胞毒性剂Q(Acta.Pharn.Nord.，2，407，1990)。 Binder等人描述了作为制备COXII抑制剂中间体的结构R(WO97/13767)。 Walsh描述了作为中间体的羟吲哚S(美国专利No.4,440,785，美国专利No.4,670,566)。 R1＝F，Cl，Br，烷基，NH2R2＝烷基，烷氧基，F，Cl，NH2，CF3Bohm等人要求了作为心血管药物的羟吲哚T(WO91/06545)。 Bohm等人提出了通式结构U(WO91/04974)。 JP63112584A有通式结构V Boar等人描述了作为制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中间体的二氧戊环W(WO93/12085 A1)。WKende等人描述了制备3，3取代的羟吲哚(如X)的方法(该方法用于本专利技术)(Synth.Commun.，12，1，1982)。 美国专利5,521,166(Grubb)指出包括抗孕激素和孕激素的循环激素疗法(cyclophasic hormonal regimens)，其中在抗孕激素交替地存在或不存在时，施用孕激素。该公开方案还提供了使用雌激素2-4日来预防穿破性出血。专利技术描述本专利技术提供了利用抗孕药联合一种或多种促孕药的组合治疗和剂量方案。本专利技术还提供了将这些抗孕药和促孕药与雌激素(如乙炔雌二醇)联用的治疗方法和剂量方案。可将这些疗法和组合给予哺乳动物，以引起避孕或治疗和/或预防继发性闭经、功能失调性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征，子宫内膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺的癌和腺癌。本专利技术的其他用途包括刺激食物摄取。本文用于治疗和/或预防上述情况或疾病的用途包括，根据本专利技术连续施用或定期不连续施用，使得有效剂量最小或副作用或周期性经血最少。本专利技术的避孕用途包括，将抗孕素与雌激素或孕激素或两者联用，一起施给(优选口服)育龄妇女。这些给药方案宜连续进行28天，在该周期的最终期间不施用孕激素、雌激素或抗孕素。在周期头14-24日，这些组合中的孕激素可单独给予或联合雌激素给予，给予的孕激素剂量范围在促孕活性上相当于每日约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的相当于每日约35-100微克左炔诺孕酮。然后在第14-24日之间的周期日开始单独给予抗孕素或联合雌激素给予抗孕激素，持续1-11日。这些组合中的抗孕激素可以每日约2-50微克的剂量给予，雌激素可以每日约10-35微克的剂量给予。在口服给药中，含有28片片剂的包装或药盒将包括在不给予抗孕激素或孕激素或雌激素的那些日子所给予的安慰剂片剂。在本专利技术的一个较佳实施方案中，可在28日周期的头18-21日单独或联合雌激素给予本专利技术的孕激素，然后单独或联合雌激素给予抗孕激素，持续1-7日。本专利技术的组合物和制剂中使用的雌激素优选是乙炔雌二醇。本专利技术中有用的促孕药包括，但不限于左炔诺孕酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、奥沙孕酮(osaterone)、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮(trimegestone)、地诺孕素、屈螺利酮(drospirenone)、诺美孕酮或(17-脱乙酰基)诺孕酯。用于本专利技术组合中的较佳孕激素是左炔诺孕酮、孕二烯酮和曲美孕酮。本专利技术的在28日周期内经口给药的方案例子包括，在前21日单独给予促孕药，其日剂量在促孕活性上相当于约35-100微克的左炔诺孕酮。然后在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种避孕方法，该方法包括将下列物质给予育龄妇女连续２８天：ａ）第一阶段，给予１４－２４个日剂量单位的促孕药，促孕药的促孕活性相当于３５－１００微克左炔诺孕酮；ｂ）第二阶段，给予１－１１个日剂量单位的式１抗孕化合物或其药学上可接受的盐 ，日剂量单位为２－５０毫克：＊＊＊ １其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立选自Ｈ、烷基、取代的烷基；ＯＨ；Ｏ（烷基）；Ｏ（取代的烷基）；ＯＡｃ；芳基；任意取代的芳基；杂芳基；任意取代的杂芳基；烷芳基；烷基杂芳基；１－丙炔基；或３－丙 炔基；或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］连接形成一个环，该环包含下列的一个：－ＣＨ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ↓［２］－；－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＭｅ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－；－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＨ↓［２］－；Ｏ（ ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｏ；－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－；或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｈ或烷基）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－；或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］包含与ＣＭｅ↓［２］，Ｃ（环烷基），Ｏ或Ｃ（环醚）相连的双键 ；ｎ是整数０－５；ｍ是整数１－４；ｐ是整数１－４；Ｒ↓［３］选自Ｈ，ＯＨ，ＮＨ↓［２］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯基，炔基或取代的炔基或ＣＯＲ↑［Ａ］；Ｒ↑［ Ａ］选自Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］氨烷基或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］氨烷基；Ｒ↓［４］选自Ｈ，卤素，ＣＮ， ＮＨ↓［２］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］氨烷基或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］氨烷基；Ｒ↑［５］选自ａ），ｂ）或ｃ ）：ａ）Ｒ↑［５］是三取代的苯环，它含有如下所示的取代基Ｘ，Ｙ和Ｚ：＊＊＊其中：Ｘ选自卤素，ＯＨ，ＣＮ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］ 烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷硫基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷硫基，Ｓ（Ｏ）烷基，Ｓ（Ｏ）↓［２］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：GS格拉布，智林，TK琼斯，CM特格利，A芬森，LL米勒，JW乌尔里克，RHW本德，张普文，JE弗罗贝尔，JP爱德华兹，
申请(专利权)人：美国家庭用品有限公司，莱加制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]