用作CCR5拮抗剂的哌啶衍生物制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）ＣＣＲ５拮抗剂或其可药用盐在治疗ＨＩＶ、实体器官移植排斥、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、炎症性肠病、特应性皮炎、牛皮癣、哮喘、变态反应或多发性硬化中的用途，其中Ｘ为－Ｃ（Ｒ↑［１３］）↓［２］－，－Ｃ（Ｒ↑［１３］）（Ｒ↑［１９］）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｏ－，－ＮＨ－，－Ｎ（烷基）－，（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ），（ｅ），（ｆ），（ｇ），（ｈ），（ｉ），（ｊ），（ｋ），（ｌ），（ｍ）或（ｎ）；Ｒ为任选取代的苯基、吡啶基、噻吩基或萘基；Ｒ↑［１］为Ｈ，烷基或链烯基；Ｒ↑［２］为任选取代的苯基，苯基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，萘基，芴基或二苯甲基；Ｒ↑［３］为任选取代的苯基、杂芳基或萘基；Ｒ↑［４］为Ｈ，烷基，氟代－烷基，环丙基甲基，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－Ｏ－烷基，－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）－Ｏ－烷基，－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］，－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）－ＮＨ烷基或－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）－Ｎ（烷基）↓［２］；Ｒ↑［１９］为任选取代的苯基，杂芳基或萘基，环烷基，环烷基烷基或烷氧基烷基；以及Ｒ↑［５］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］为氢或烷基。本发明专利技术还提供了新的化合物、包含这些化合物的药物组合物、以及本发明专利技术的ＣＣＲ５拮抗剂与用于治疗ＨＩＶ的抗病毒剂或用于治疗炎症性疾病的药物的联合用药。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及用作选择性CCR5拮抗剂的哌啶衍生物、含有该化合物的药物组合物、以及使用该化合物的治疗方法。本专利技术也涉及本专利技术的CCR5拮抗剂与一种或多种抗病毒剂或用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)的其它药物联合用药的用途。本专利技术进一步涉及本专利技术的CCR5拮抗剂单独或与其它药物联合在治疗实体器官移植排斥、移植物抗宿主病、关节炎、类风温性关节炎、炎症性肠病、特应性皮炎、牛皮癣、哮喘、变态反应或多发性硬化中的用途。由获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病原体HIV引起的全球性健康危机是不容质疑的，虽然药物治疗领域的最新进展已经成功地减缓了AIDS的发展，但仍然需要发现更安全，更有效，更价廉的途径来控制该病毒。已经有报道CCR5基因担任着拮抗HIV感染的作用。HIV感染始于病毒通过与细胞受体CD4和次级趋化因子辅助受体分子相互作用而与靶细胞膜连接，然后通过在血液和其它组织中复制和传播感染细胞而继续进行。已知存在多种趋化因子受体，但对于巨噬细胞嗜向性HIV(一种被认为是感染早期在体内复制的关键致病菌株)，HIV进入细胞所需的重要趋化因子受体是CCR5。因此，干扰病毒受体CCR5与HIV之间的相互作用可以阻止HIV进入细胞。本专利技术涉及为CCR5拮抗剂的小分子化合物。据报道CCR-5受体在诸如关节炎、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣、哮喘、变态反应等炎症性疾病中介导细胞转移，预期这类受体的抑制剂可用于这些疾病和其它炎症性疾病或症状，如炎症性肠病、多发性硬化、实体器官移植排斥和移植物抗宿主病的治疗。作为毒蕈碱拮抗剂用于认知疾病如阿尔茨海默氏病治疗的有关哌啶衍生物公开于美国专利5,883,096；6,037,352；5,889,006；5,952,349；和5,977,138。A.M.Vandamme等在Antiviral Chemistry & Chemotherapy，9187-203(1998)中公开了当今用于人类HIV-1感染的临床治疗方法，包括至少三种药物联合或所谓高活性抗逆转录病毒治疗(HighlyActive antiretroviral Therapy)(“HAART”)；HAART包括核苷类逆转录酶抑制剂(“NRTI”)、非核苷类逆转录酶抑制剂(“NNRTI”)和HIV蛋白酶抑制剂(“PI”)的各种不同联合用药。对于未用过药(drug-naive)的病人，HAART可有效地降低死亡率和由HIV-1向AIDS的发展。但是，这种多药物的治疗并不能消除HIV-1并且长期治疗通常会导致多药抗药性。开发能提供更好的HIV-1治疗的新的药物治疗始终是优先的。专利技术概述本专利技术涉及HIV的治疗，其包括对需要这种治疗的人给药有效量结构式I所示的CCR5拮抗剂或其药用盐 其中X为-C(R13)2-，-C(R13)(R19)-，-C(O)-，-O-，-NH-，-N((C1-C6)烷基)-， R是R6-苯基，R6-吡啶基，R6-噻吩基或R6-萘基；R1是氢原子，C1-C6烷基或C2-C6链烯基；R2是R7，R8，R9-苯基；R7，R8，R9-取代的6-元杂芳基；R7，R8，R9-取代的6-元杂芳基N-氧化物；R10，R11-取代的5-元杂芳基；萘基；芴基；二苯基甲基 R3是R6-苯基，R6-杂芳基或R6-萘基；R4为氢，C1-C6烷基，氟代-C1-C6烷基，环丙基甲基，-CH2CH2OH，-CH2CH2-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)-NH(C1-C6)烷基或-CH2C(O)-N((C1-C6)烷基)2；R5和R11独立地选自氢和(C1-C6)-烷基；R6是1至3个分别选自下列的取代基氢原子，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-CF3，CF3O-，CH3C(O)-，-CN，CH3SO2-，CF3SO2-，R14-苯基，R14-苄基，CH3C(＝NOCH3)-，CH3C(＝NOCH2CH3)-， ，-NH2，-NHCOCF3，-NHCONH(C1-C6烷基)，-NHCO(C1-C6烷基)，-NHSO2(C1-C6烷基)，5-元杂芳基和 其中X是-O-，-NH-或-N(CH3)-；R7和R8独立地选自(C1-C6)烷基，卤素，-NR20R21，-OH，-CF3，-OCH3，-O-酰基和-OCF3；R9是R7，氢，苯基，-NO2，-CN，-CH2F，-CHF2，-CHO，-CH＝NOR20，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，-N(R20)-CONR21R22，-NHCONH(氯-(C1-C6)烷基)，-NHCONH((C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基)，-NHCO(C1-C6)烷基，-NHCOCF3，-NHSO2N((C1-C6)烷基)2，-NHSO2(C1-C6)烷基，-N(SO2CF3)2，-NHCO2(C1-C6)烷基，C3-C10环烷基，-SR23，-SOR23，-SO2R23，-SO2NH(C1-C6)烷基，-OSO2(C1-C6)烷基，-OSO2CF3，羟基(C1-C6)烷基，-CONR20R21，-CON(CH2CH2-O-CH3)2，-OCONH(C1-C6)烷基，-CO2R20，-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；R10是(C1-C6)烷基，-NH2或R12-苯基；R12是1至3个独立选自下列的取代基氢，(C1-C6)烷基，-CF3，-CO2R20，-CN，(C1-C6)烷氧基和卤素；R13，R14，R15和R16独立地选自H和(C1-C6)烷基；R17和R18独立选自氢原子和C1-C6烷基，或者R17和R18一起表示C2-C5亚烷基并且与和它们相连的碳原子形成含有3至6个碳原子的螺环；R19是R6-苯基，R6-杂芳基，R6-萘基，C3-C10环烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6烷氧基)(C1-C6)烷基；R20，R21和R22独立地选自H和(C1-C6)烷基；且R23是C1-C6烷基或苯基。优选的式I化合物是其中R是R6-苯基，特别是其中R6是单个取代基，并且尤其是其中R6取代基位于4-位。也优选的式I化合物是其中R13、R14、R15和R16各自是氢或甲基，特别是氢也优选其中X为-CHOR3，-C(R13)(R19)-或-C(＝NOR4)-的式I化合物；R3的优选定义为吡啶基、尤其是2-吡啶基，R4的优选定义为(C1-C6)烷基，尤其是甲基、乙基或异丙基，R13的优选定义为氢，并且R19的优选定义为R6-苯基。对于式I化合物，R1优选(C1-C6)烷基，尤其是甲基。在式I化合物中，R2优选是R7，R8，R9-苯基，R7，R8，R9-吡啶基或其N-氧化物，或R7，R8，R9-嘧啶基。当R2是吡啶基时，优选为3-或4-吡啶基，而当为嘧啶基时，则优选为5-嘧啶基。R7和R8取代基优选连接在与连接该环和分子中其他部分的碳原子相邻的环碳原子上，且R9取代基可以连接在任何剩余未取代的环碳原子上，例如下列结构所示 R7和R8取代基优选为(C1-C6)烷基，特别是甲基；卤素，特别是氯，和-NH2。R9取代基优选为氢。本专利技术还要求保护结构式II所示的新的本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式Ⅱ所示化合物或其可药用盐： ＊＊＊ Ⅱ 其中： （１） Ｘ↑［ａ］为－Ｃ（Ｒ↑［１３］）↓［２］－，－Ｃ（Ｒ↑［１３］）（Ｒ↑［１９］）－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｏ－，－ＮＨ－，－Ｎ（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基）－，＊，＊Ｈ↓［２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基－Ｒ↑［３］，＊，＊－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，＊Ｈ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，＊－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，＊－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，＊－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基）↓［２］，＊Ｒ↑［５］－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，＊Ｒ↑［５］－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，＊Ｒ↑［５］－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，＊Ｒ↑［５］－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基）↓［２］或＊（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基； Ｒ↑［ａ］为Ｒ↑［６ａ］－苯基，Ｒ↑［６ａ］－吡啶基，Ｒ↑［６ａ］－噻吩基或Ｒ↑［６ａ］－萘基； Ｒ↑［１］是氢原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基； Ｒ↑［２］是Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］－苯基；Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］－取代的６－元杂芳基；Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］－取代的６－元杂芳基Ｎ－氧化物；Ｒ↑［１０］，Ｒ↑［１１］－取代的５－元杂芳基；萘基；芴基；二苯基甲基 ＊＊＊或＊＊＊杂芳基 Ｒ↑［３］是Ｒ↑［１０］－苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噻唑基； Ｒ↑［４］为氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，氟代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，环丙基甲基，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］，－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）－Ｎ（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基）↓［２］； Ｒ↑［５］和Ｒ↑［１１］独立地选自氢和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基； Ｒ↑［６ａ］是１至３个独立选自下列的取代基：氢，卤素，－ＣＦ↓［３］，ＣＦ↓［３］Ｏ－，－ＣＮ，ＣＦ↓［３］ＳＯ↓［２］－，Ｒ↑［１２］－苯基，－ＮＨＣＯＣＦ↓...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：BM巴罗蒂，JW克拉德，HB约斯恩，SW麦坎比，BA麦基特里克，MW米勒，BR纽斯塔德特，A帕拉尼，R斯特恩斯马，JR塔加特，SF维斯，MA劳林，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]