粘膜传递的组合物及方法技术

一种包括水溶性水胶体和粘膜表面形成涂层的膜的剂量单位，该膜包括有效剂量的活性药物。在剂量单位中，ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｃｉｔｒａｔｅ、尼古丁、氢吗啡酮、奥昔布宁或雌二醇用作活性药物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及以溶出膜构型给药的设备及方法。
技术介绍
许多药物剂型以固体形状的制品如片剂、丸剂、小胶囊(cap1et)和胶囊的形式口服给药，这些剂型在中压下可保持它们的形状。通常将这些剂型设计成能用足量液体经全部吞咽或咀嚼来传递药物。有些病人特别是小儿科和老年病人吞咽和咀嚼固体剂型有困难。某些患者如儿童或动物拒不吃药，可能试图藏起固体丸剂以便过后将它吐出。另外，许多小儿科和老年病人不愿服用固体剂型是因为即使液体与剂量单位一起服用，活性药物也难于吞咽并保留在咽喉或食道中。此外，液体给药时的利用率对某些病人来说是有限的，并局限于某些疾病和/或治疗。咀嚼片剂提供了一些胜过传统片剂的优点。但是，它们不适合穿吊带的儿童，药物的味道难闻且难以掩盖在咀嚼片剂中。同时，仍然需要水来给药咀嚼片剂。另外，标准口服剂型如片剂、丸剂、小胶囊和胶囊是为较短的口腔保留时间而设计的。从这些剂型吸收药物发生在肠胃道(GI)，这在药物与剂型分离并在胃液中溶出之后。对某些活性药物而言，希望通过口内粘膜组织完成吸收以便加速治疗效果的发生。即使许多活性药物分散在胃中之后，它们也吸收不良，因为在胃液中溶解度低或溶出速率慢。可制成速溶的片剂。通常将这些片剂放在舌上并在口腔内快速崩解。但是这些剂量单位不能固定到粘膜表面而是在口中来回移动。因此，它们不能克服与窒息或堵塞有关的危险，窒息或堵塞是伴随有限控制它们吞咽反射的问题发生的。但是，一旦放到口中，这些片剂在唾液中快速溶出提供了一种随后可被吞咽的液体制剂。速溶片剂可由含有药物的颗粒载体基质形成，其中颗粒载体基质是蛋白质(美国专利5,807,576、美国专利5,635,210、美国专利5,595,761)。片剂也可由具有多层和外涂层的层压制品形成(日本专利100535518)。片剂也可由基本上为非晶形糖的剪切式(shearform)基质来制备，非晶形糖是结晶糖经加热和剪切形成的(WO95/07194；WO95/35293)。形成速溶片剂的其它方法包括湿造粒法(欧洲专利0627 218)和干造粒法(欧洲专利0124027A1)和冷冻干燥法(欧洲专利0084705A2)。通常，速溶片剂是使用复杂的多步制造法形成的。另外，这些片剂的机械强度不良，易碎且不足保持活性成分(美国专利5,720,974)，储存和操作困难。治疗化合物有时是以难于吞咽的粉末或颗粒提供的并在口中产生令人不愉快的感觉。此外，许多速溶片剂含有会在口中留下“砂粒”和令人不愉快的味道的颗粒(＞25微米)。在成年人中，粉末会引起与颗粒截留在托牙中有关的窒息和不适。粉末和颗粒通常包装在用前需撕裂的密封小袋中。这对老年病人和患有指关节炎的病人以及儿童会产生问题。因此，在这类病人中会产生内含物的泄漏问题。此外，这些口服制剂必需用水吞服，这对某些病人不便并会导致病人依从的减少。液体、糖浆或悬浮液可替代固体剂型并对吞咽片剂有问题的小儿科和老年病人来说是理想的。但是，这些剂型常常难以精确测量且给药困难。液体制剂暴露于热和大气之中时迅速变质，因此货架期较短。此外，液体制剂需要较大体积且储存体积庞大。除了固体和液体剂型之外，人们已开发出速溶颊/口服传递体系。这些体系通常为冷冻干燥制剂，其与片剂相比制备更加昂贵(美国专利5,648,093)。此外，冷冻干燥制剂操作时易碎，必需保持在干燥条件下以防崩解。可通过添加甘露醇在一定程度上降低冷冻干燥制剂的不稳定性(美国专利4,946,684)。WO9820862报道了一种按照某一方法形成的薄膜，该方法没有利用冷冻干燥且可避免在本领域中描述的问题如薄膜刚性、软化延缓以及口中溶解性不良(美国专利4,876,092；欧洲专利0200508；EPO 0381194；CA-PS 1-26331；DE2449865.5；DE3630603；欧洲专利0452446和欧洲专利0219762)。但是，在WO9820862中描述的薄膜依赖于至少使用两种不同的非离子表面活性剂以达到快速润湿。希望剂量单位提供一种不侵入、高效和经济的方式将活性药物传递到靶位。在靶位为血浆的地方产生了与药物到该部位的传递速率(通过生物利用率测量)有关的其它问题。就许多类型的活性药物而言，希望治疗效果能快速开始。传统的口服制剂(如片剂)的开始时间受胃肠道中的吸收速率限制。已开发出的制剂在应用到口中时比传统的口服剂量开始更快，因为它们将口内粘膜作为靶位。这些制剂包括含有75％-90％的可在口内体温下熔化的聚乙二醇的剂量单位(美国专利5,004,601和5,135,752)。其它制剂包括舌下给药或通过贴剂上甜基质给药的液型、锭剂或片剂(美国专利5,770,606，Streisand等人和Zhang等人，Christie等人，Sasaki等人)。虽然上述说明书考虑了传递路径，但是它们没有考虑由于溶解度不良或低溶出速率引起的生物利用率问题。考虑了上述局限性的传递设备意味着对现有传递体系进行令人满意的改进。专利技术综述提供了一种新型的剂量单位以及它的制造和使用方法。在一个实施方案中，剂量单位包括一种水溶性水胶体、粘膜表面形成涂层的膜，该膜包括有效剂量的活性药物。在本专利技术的一个实施方案中，水胶体包括一种选自包含天然、半天然及合成生物聚合物(以多糖和多肽为例)的聚合物。除了水胶体之外，该膜另外还包括一种或多种乳化剂、增塑剂、味道改良剂、水溶性惰性填料、防腐剂、缓冲剂、着色剂、渗透促进剂和稳定剂。该膜另外还包括一种选自包含治疗剂、营养增补剂和保健剂的活性药物。本专利技术实施方案采用了足量的sildenafil citrate、尼古丁、氢吗啡酮、奥昔布宁或雌二醇在剂量单位中用作活性药物。该活性药物可封装到溶出性不同于水胶体的第二种聚合物中。膜中可包括一种以上的活性药物。在本专利技术的一个实施方案中，乳化剂的浓度可以为0.1-10％(重量)。水惰性填料可包括0.5-50％的浓度范围，而防腐剂可包括0.01-10％的浓度范围。一种粘膜粘附促进剂(如淀粉接枝共聚物)可包含在剂量单位之中。在本专利技术实施方案中，剂量单位另外还包括以下任一特征干膜厚度范围为1-20mil，更特别是小于10mil，干粘性值小于3.5克，更特别是小于2克，湿粘性值大于35克，拉伸强度大于1500psi，模量范围为35,000-300,000psi，抗撕裂延伸性范围为0.001牛-1牛，崩解时间范围为1-300秒，溶出时间范围为10-600秒以及伸长百分率小于20％。在本专利技术实施方案中提供了制备剂量单位的方法，这些方法包括在一个实施方案中将水胶体在某一溶剂中溶解以便形成一种基本均质的制剂，将活性药物和至少一种选自包含乳化剂、增塑剂、味道改良剂、水溶性惰性填料、着色剂、防腐剂、渗透促进剂、稳定剂和缓冲剂的试剂添加到水胶体制剂中形成一种可涂布的混合物，并以从该混合物形成的一种粘膜表面形成涂层的膜作为剂量单位的包装。该方法另外还包括将混合物涂布到底膜这一步骤。在另一实施方案中，试剂包括水胶体、活性药物和至少一种选自包含乳化剂、增塑剂、口味改良剂、水溶性惰性填料、着色剂、防腐剂、渗透促进剂、稳定剂和缓冲剂的试剂，可按任何次序在配有热源和机械混合设备的容器中结合，将合并成分在成分添加到容器期间和之后进行混合，用有效热量软化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种剂量单位，包括：水溶性水胶体、粘膜表面形成涂层的膜，该膜包括有效剂量的活性药物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：LLH陈，WR普菲斯特，DW伦，T布拉纳乔派桑，J奥斯博尼，HS谭，L陶，
申请(专利权)人：拉维法姆实验室公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]