本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的苯甲酰基衍生物和其生理上可接受的盐和溶剂化物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］定义见权利要求１。所说衍生物抑制磷酸二酯酶Ⅳ并可用于过敏疾病、哮喘、慢性支气管炎、过敏性湿疹、牛皮癣和其它皮肤病，炎症、自身免疫疾病如风湿病样关节炎、多发性硬化、可罗恩氏病、糖尿病或溃疡性结肠炎、移植排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒病、记忆疾病、粥样硬化和ＡＩＤＳ的治疗。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通式I化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物， 其中R1、R2各自独立地代表H、OH、OA、SA、SOA、SO2A、F、Cl或A’2N-(CH2)n-O-，R1和R2一起代表-O-CH2-O-，R3、R4各自独立地代表H、A、卤素、OH、OA、NO2、NHA、NA2、CN、COOH、COOA、NHCOA、NHSO2A或NHCOOA，R5、R6各自独立地代表H或C1-6烷基，A是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的C1-10烷基，C3-7环烷基，C5-10亚烷基环烷基或C2-8链烯基，A’是1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，n是1、2、3或4，卤素是F、Cl、Br或I。在例如J.Med.Chem.38，4878(1995)中描述了1-苯甲酰基四氢哒嗪作为黄体酮受体配位体。类似的化合物也在DE19632549A1中公开。本专利技术的目的是寻找有价值的新化合物，特别是可以用作制备药物的化合物。发现通式I化合物和它们的盐和溶剂化物非常有药物价值并有很好的耐受性。特别是，它们显示了对磷酸二酯酶IV的选择性抑制，这与细胞内cAMP的增加有关(N.Sommer等，天然药物，1，244-248(1995))。PDE IV的抑制可以被监测，例如类似C.W.Davis在Biochim.Biophys.Acta 797，354-362(1984)的方法。本专利技术化合物可用于治疗哮喘疾病。PDE IV抑制剂的抗哮喘作用被例如T.J.Torphy等，在Thorax，46，512-523(1991)中描述并通过例如T.Olsson，Acta allergologica26，438-447(1971)的方法测定。因为cAMP抑制破骨细胞并刺激破骨细胞(S.Kasugai等，M681和K.Miyamoto，M682，美国骨和矿物研究学会18届年会，1996)，所以本专利技术化合物可以用于治疗骨质疏松。此化合物还显示了对TNF(肿瘤坏死因子)产生的对抗作用，因此适用于过敏性和炎性疾病、自身免疫疾病的治疗，例如风湿病样关节炎、多发性硬化、可罗恩氏病、糖尿病或溃疡性结肠炎、移植排斥反应、恶病质和脓毒病。本专利技术的化合物的抗炎性作用和它们对于治疗例如自身免疫的疗效例如多发性硬化或风湿性关节炎可以通过类似N.Sommer等，天然药物1，244-248(1995)或L.Sekut等，Clin.Exp.Immunol.100，126-132(1995)方法测定。本专利技术化合物可以用于恶病质的治疗。抗恶病质作用可以通过恶病质TNF-依赖模型试验(P.Costelli等，J.Clin.Invest.95，2367ff.(1995)；J.M.Argiles等，Med.Res.Rev.17，477ff(1997))。PDE IV抑制剂也可以抑制肿瘤细胞的生长并适于治疗肿瘤(D.Marko等，Cell Biochem.Biophys.28，75ff.(1998))。PDEIV抑制剂对肿瘤的治疗在例如WO9535281、WO9517399或WO9600215中描述。PDE IV抑制剂可以防止脓毒病模型的死亡，因此适用于脓毒病的治疗(W.Fischer等，Biochem.Pharmacol.45，2399ff.(1993))。它们进一步可用于治疗记忆疾病，粥样硬化、特应性皮炎和AIDS。PDE IV抑制剂关于哮喘、炎性疾病、糖尿病、特应性皮炎、牛皮癣、AIDS、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移的治疗在例如EP779291中描述。通式I化合物可以用作人用药物活性化合物和兽用药物。它们可以进一步用作药物活性化合物制备的中间体。本专利技术涉及通式I的化合物和按权利要求1的通式I化合物和它们的盐和溶剂化物的制备方法，特征在于通式II的化合物与通式III的化合物反应 其中R1和R2定义如上， 其中R3、R4、R5、R6定义如权利要求1，和L是Cl、Br、OH或反应性酯化OH基，或通式IV化合物与通式V的化合物反应 其中R1、R2和R5如权利要求1定义， 其中R3、R4、R6如权利要求1定义，和L是Cl、Br、OH或反应性酯化OH基，或通式VI化合物与通式VII的化合物反应 其中R1、R2、R5和R6如权利要求1定义， 其中R3、R4如权利要求1定义，和L是Cl、Br、OH或反应性酯化OH基，和/或用酸处理通式I碱性化合物，将其转变成盐。通式I化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子与通式I化合物的加成物，这是它们相互吸引的结果。溶剂化物如单-或二水合物或醇化物。以上和以下R1、R2、R3、R4、R5、R6和L如果不特别地另外说明，如通式I、II、III、IV、V、VI和VII中的定义。A优选烷基，更优选被1-5个氟和/或氯原子取代的烷基，更优选环烷基。在上式中，烷基优选有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的非支链烷基，优选1、2、3、4、5或6个碳原子，并优选甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，更优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还优选正戊基、新戊基、异戊基或正己基。特别优选基、乙基、三氟甲基、丙基、异丙基、丁基、正戊基、正己基或正癸基。优选3-7个碳原子的环烷基，优选环丙基和环丁基，更优选环戊基或环己基和环庚基；特别优选环戊基。链烯基优选烯丙基、2-或3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基；更优选4-戊烯基、异戊烯基或5-己烯基。亚烷基优选非支链并优选亚甲烷基或亚乙烷基，更优选亚丙烷基或亚丁烷基。优选5-10个碳原子的亚烷基环烷基并优选亚甲基环丙基、亚甲基环丁基，更优选亚甲基环戊基、亚甲基环己基或亚甲基环庚基，还优选亚乙基环丙基、亚乙基环丁基、亚乙基环戊基、亚乙基环己基或亚乙基环庚基、亚丙基环戊基、亚丙基环己基、亚丁基环戊基或亚丁基环己基。A’优选甲基、乙基、丙基或丁基。N优选2或3。卤素优选F、Cl或Br和也可以是I。R1和R2可以相同或不同并在苯环的3-或4-位。它们例如彼此独立地为羟基、-S-CH3、-SO-CH3、-SO2-CH3、F、Cl、Br或I或一起为亚甲基二氧基。优选它们为甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基或氟-、二氟-或三氟甲氧基、或1-氟-、2-氟-、1，2-二氟-、2，2-二氟-、1，2，2-三氟-或2，2，2-三氟乙氧基.R1特别优选甲氧基、乙氧基、环戊氧基或异丙氧基。R2特别优选甲氧基或乙氧基。R3优选A、F、Cl、Br或I、羟基、烷氧基、苯氧基、硝基、烷氨基、环烷氨基、二烷氨基、烷基环烷基氨基、NHCO烷基、NHCO环烷基、NHSO2烷基、NHSO2环烷基、NHCOO烷基或NHCOO环烷基，其中烷基和环烷基的定义如上。特别优选R3是硝基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或癸氧基、Cl或F、NCOOCH3、NCOOC2H5、NSO2CH3、NCOCH3或NCOCH(CH3)2。R3特别优选在苯环的3-或4-位。R4优选是H。被R3/R4取代的苯环优选为苯基、邻-、间-或对甲基苯基、邻-、间-或对乙基苯基、邻-、间-或对丙基苯基、邻-、间-或对异丙基苯基、邻-、间-或对叔丁基苯基、邻-、间-或对-N，N-二甲氨基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对羟基苯基、邻-、间-或对甲氧基苯基、邻-、间本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物，＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］各自独立地代表Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ↓［２］Ａ、Ｆ、Ｃｌ或Ａ’↓［２］Ｎ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］ 一起代表－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］各自独立地代表Ｈ、Ａ、卤素、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ↓［２］、ＮＨＡ、ＮＡ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ↓［２］Ａ或ＮＨＣＯＯＡ，Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］各自独 立地代表Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基，Ａ是可以被１－５个Ｆ和／或Ｃｌ原子取代的Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［３－７］环烷基，Ｃ↓［５－１０］亚烷基环烷基或Ｃ↓［２－８］链烯基，Ａ’是１、２、３、４、５或６个Ｃ原子的烷基，ｎ是１、２、３或 ４，卤素是Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R约纳斯，M沃尔夫，N贝尔，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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