杂环衍生物及其医药用途制造技术

通式（Ⅰ）所代表的杂环衍生物或其药学上可接受的盐，其中各符号如说明书中所定义。化合物（Ⅰ）或其药学上可接受的盐显示对哺乳动物优越的抑制ＡＣＡＴ作用和抑制脂质过氧化作用，从而用作ＡＣＡＴ抑制剂和脂质过氧化抑制剂。即它们用于预防和治疗如动脉硬化、高脂血症与糖尿病有关的动脉硬化损害、脑及心脏的缺血性疾病等。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为1996年9月30日、申请号为96198670.0的专利申请的分案申请。技术范围本专利技术涉及新的杂环衍生物及其医药的用途，更详细地说，本专利技术涉及具有酰基辅酶A抑制活性即胆固醇酰基转移酶(以下略称为ACAT)及脂质过氧化抑制活性的含有二氢吲哚环、吲哚环或四氢喹啉环的新的杂环衍生物和它的医药用途。
技术介绍
众所周知，动脉硬化症为引起各种循环系统疾病的极其重要的因素，已进行了积极的研究以试图达到对动脉硬化发展的抑制或使其消退。特别是尽管已公知能降低血液中或动脉壁中的胆固醇的药物制剂是有效的，但尚未发现临床效果明显、副作用少的理想药物制剂。一直期望作为有效的预防或治疗动脉硬化的药用制剂应直接抑制动脉壁中的胆固醇的沉积，这方面的研究是活跃的。但还没有得到理想的药用制剂。近年来，已经明确了血液中的胆固醇以胆固醇酯的形式蓄积在动脉壁中，是动脉硬化症发展的重要原因。因此，降低血液中的胆固醇浓度导致减少动脉壁中的胆固醇酯的蓄积，对抑制和消退动脉硬化症是有效的。食物中的胆固醇是在小肠粘膜中被酯化后，似乳糜微粒的形式，摄取到血液中的去的。已经知道，ACAT对于在小肠粘膜中形成胆固醇酯起着重要的作用。所以可以认为，如果通过抑制小肠粘膜中的ACAT，可以抑制胆固醇的酯化，可起到抑制胆固醇吸收进入血液中的作用，降低血中胆固醇的含量。而在动脉壁中，由于ACAT的作用，使胆固醇酯化，并产生胆固醇酯的蓄积，因此，通过抑制动脉壁中的ACAT，来有效地抑制胆固醇酯的蓄积，是人们所期待的。由以上所述可以认为ACAT抑制剂是通过抑制小肠内的胆固醇的吸收，以及在动脉壁中的胆固醇的蓄积，而成为对高血脂症和动脉硬化症有效的药用制剂。以前已有一些涉及ACAT抑制剂的报道，例如酰胺及脲衍生物(参照J.Med.chem.，291131(1986)、特开平2-117651号公报、特开平2-7259号公报、特开平4-234839号公报、特开平4-327564号公报和特开平5-32666号公报等)，但是这些化合物的制备和药理学上的研究还不十分充分。另一方面，在动脉壁中以胆固醇酯蓄积的胆固醇向细胞内摄取时，低密度脂蛋白(LDL)的过氧化也起着重要的作用。另外，我们已经知道，生物体中的脂质过氧化作用与动脉硬化症、脑及心血管系统中的缺血性疾病的发病有很大的关系。因而，兼有ACAT抑制活性和脂质过氧化抑制活性的化合物，作为药用制剂具有很高的适用性。其不仅能有效地减少动脉壁中的胆固醇酯的蓄积，同时也可通过抑制生物体内脂质的过氧化，达到预防和治疗由这些因素引起的各种血管病变的作用。本专利技术的目的为提供具有ACAT抑制活性及脂质过氧化抑制活性的化合物及其医药用途，特别是作为ACAT抑制剂、脂质过氧化抑制剂的用途。专利技术的公开本专利技术者为了达到上面所述的目的，经过努力研究，直至本专利技术完成为止，发现具有二氢吲哚环、吲哚环或四氢喹啉环的特定的杂环衍生物，与以往的ACAT抑制剂相比，不仅具有水溶性好、ACAT抑制活性强，而且还兼有脂质过氧化抑制活性、良好的口服吸收性、强的抗高血脂症作用和抗动脉硬化作用。因此，本专利技术涉及式(I)所示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐 其中R1、R2和R5中之一为羟基、羧基、烷氧基羰基或式-NR9R10表示的基团(R9和R10各自独立为氢原子或低级烷基)或者为被羟基、酸性基、烷氧基羰基或式-NR9R10表示的基团(其中，R9和R10为各自独立的氢原子或低级烷基)所取代的烷基或链烯基，其余的两个基团为各自独立的氢原子、低级烷基或低级烷氧基；R3或R4之一为用式-NHCOR7表示的基团，其中，R7为烷基。烷氧基烷基、烷基硫代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基或式-NHR8基团(其中，R8为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基)，其余的一个基团为氢原子、低级烷基或低级烷氧基；R6为烷基、链烯基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、环烷基、环烷基烷基或芳烷基；及Z为与由R6取代的氮原子、所述氮原子所结合苯环上的碳原子以及与该碳原子相邻的碳原子一起形成5元或6元环的结合基团。另外，本专利技术也涉及包含上述的杂环衍生物或其药学上可接受的盐的药用组合物、ACAT抑制剂及脂质过氧化抑制剂。关于本说明书中所使用的各符号，说明如下R1、R1a、R1b、R1c、R2、R2c、R3、R3a、R3b、R3c、R4、R4c、R5、R5c、R9、R9c、R10及R10c中的低级烷基为1-6个碳的直链或支链的基团，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。R1、R1b、R1c、R2、R2c、R3、R3b、R3c、R4、R4c、R5和R5c中的低级烷氧基可为1-6个碳的直链或支链的烷氧基，其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等。R6、R6a、R6b、R6c、R7、R7a、R7b、R7c、R8、R8b和R8c中的烷基，优选为1-20个碳的直链或支链的烷基，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十九烷基、二十烷基、1，1-二甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、3，3-二甲基丁基、4，4-二甲基丁基等。作为R6、R6b、R6c、R7、R7b和R7c中的烷氧基烷基，其烷氧基部分优选碳原子数是1-6、烷基部分优选碳原子数是1-6，其实例包括乙氧基丁基、乙氧基己基、丁氧基丁基、丁氧基己基、己氧基丁基、己氧基己基等。作为R6、R6b、R6c、R7、R7b和R7c中的烷基硫代烷基，两个烷基部分优选碳原子数是1-6，其实例包括乙基硫代乙基、乙基硫代己基、丁基硫代丁基、丁基硫代己基、己基硫代丁基、己基硫代己基等。R6、R6a、R6b、R6c、R7、R7a、R7b、R7c、R8、R8b和R8c中的环烷基，优选碳原子数为3-8，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。作为R6、R6a、R6b、R6c、R7、R7a、R7b、R7c、R8、R8b和R8c中的环烷基烷基，其环烷基部分的碳原子数优选为3-8，其烷基部分的碳原子数优选为1-3，其实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环庚基甲基、环辛基甲基等。R7、R7b、R7c、R8、R8b和R8c中的芳基实例包括苯基、萘基等。R6、R6b、R6c、R7、R7b、R7c、R8、R8b和R8c中的芳基烷基，具有如上面所举的芳基部分及其烷基部分优选碳原子数为1-4。芳烷基的实例包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基等。R6、R6b和R6c中的链烯基可为直链或支链的并优选碳原子数为3-12的链烯基，其实例包括丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、3，3-二甲基-2-丙烯基等。R1、R2和R5中的酸性基团的实例是羧基、磺酸基、膦酸基等。R1、R1c、R2、R2b、R2c、R5和R5c中的烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）表示的杂环衍生物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［５］之一为羟基、羧基、烷氧基羰基或式－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］表示的基团（其中Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各自独立为氢原子或低级烷基）， 或者为被羟基、酸性基、烷氧基羰基或式－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］表示的基团（其中，Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］为各自独立的氢原子或低级烷基）取代的烷基或链烯基，其余的两个基团为各自独立的氢原子、低级烷基或低级烷氧基；Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］之一 为用式－ＮＨＣＯＲ↑［７］表示的基团，其中，Ｒ↑［７］为烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基或式－ＮＨＲ↑［８］基团（其中Ｒ↑［８］为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基），其余的一个基团为氢原子、低级烷基或低级烷氧基；Ｒ↑［６］为烷基、链烯基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、环烷基、环烷基烷基或芳烷基；及Ｚ为与由Ｒ↑［６］取代的氮原子、该氮原子所结合苯环上的碳原子及与该碳原子相邻的碳原子一起形成６元环的结合基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：神谷尚治，白波濑弘明，松井博，中村正平，和田胜夫，
申请(专利权)人：京都药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]