联合应用降西沙必利和质子泵抑制剂或H*-受体拮抗剂的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及预防、治疗或控制胃肠道疾病或其症状的方法和组合物，其应用两种或多种试剂或化合物以提供对５－ＨＴ↓［３］受体、５－ＨＴ↓［４］受体、和至少一种Ｈ↓［２］受体和质子泵的三重作用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
1.专利
本专利技术涉及预防、治疗和控制胃肠道疾病或其症状的方法和组合物，其通过服用同时或按顺序作用于5-HT3受体、5-HT4受体和H2受体或质子泵的一种或多种试剂或化合物。2.专利技术背景胃肠道疾病是影响胃肠道即胃和肠的常见疾病。有许多胃肠道疾病，它包括胃食管反流疾病、呕吐、胃肠道运动性机能障碍、胃肠道溃疡、病理学分泌过多症和胃酸过多症。这些疾病可以通过各种非侵入性方式治疗，例如给患者服用治疗剂，例如ZANTAC(雷尼替丁)、TRITEC(雷尼替丁)、AXID(尼唑替丁)、TAGAMET(西咪替丁)、PREVACID(兰索拉唑)、PEPCID、PEPCID AC、ACID CONTROLLER TM、MYLANTA AR ACID REDUCER TM(法莫替丁)、PRILOSEC(奥美拉唑)及其它药物。新的药用化合物和制剂正不断被开发。美国专利US 4,962,115、5,057,525和5,137,896(均为“VanDaele”所专利技术)公开了N-(3-羟基-4-哌啶烯基)苯甲酰胺类化合物。据说这些化合物能刺激胃肠道系统的运动。Van Deale指出可以通过常规方法独立地得到这些化合物的顺式和反式非对映体外消旋物，这些顺式和反式非对映体外消旋物可以进一步拆分成其光学异构体。这个外消旋体之一为西沙必利，其化学名为顺-4-氨基-5-氯-N--3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺。ScHapira等，Acta Gastroenterolog.Belg.，LIII446-457(1990)。西沙必利主要被用来治疗胃食管反流疾病(“GERD”)，该疾病的特征在于胃中物质反流至食管。西沙必利的市售产品为PROPULSID，其为顺(-)和顺(+)西沙必利非对映体的外消旋混合物。苯甲酰胺衍生物由于作用于由神经递质血清素调节的神经系统从而具有若干显著的药理学作用。据报道血清素的主要生成和储存部位是胃肠粘膜的肠嗜铬细胞。另外还据报道血清素提供强大的肠传递和减少吸收时间，并常常并发腹泻。该刺激作用还常常与恶心呕吐有关。由于能在胃肠道中调节血清素神经系统，一些苯甲酰胺衍生物是有效的抗止吐剂，并用于在癌症化疗或放疗期间控制呕吐。Costall等，NeuroPharmacology，261321-1326(1987)。该作用是其在特定部位特别是3-型5-羟色胺(5-HT3)受体阻断血清素能力的结果。Clarke等，Trends in Pharmacological Science，10385-386(1989)。化疗和放疗通过损害胃肠道中肠嗜铬细胞可以引起恶心和呕吐。结果，神经递质血清素被释放出来，在脑部postrema区域的化学受体引发区刺激传入性迷走神经纤维(因此引发呕吐反流)和血清素受体。目前尚不清楚苯甲酰胺衍生物这种作用的解剖部位，也不清楚这种作用是中枢(CNS)作用还是外周作用或其结合。Barnes等，J.Pharm.Pharmacol.，40586-588(1988)。某些苯甲酰胺衍生物的第二种明显作用是从食道至近小肠区域增加胃肠道平滑肌活性，从而加速食道和小肠传递以及有助于胃排空和增加下部食管括约肌紧张性。Decktor等，Eur.J.Pharmacol.，147313-316(1988)。虽然苯甲酰胺衍生物本身不属于胆碱能受体拮抗剂，但前面所述的平滑肌作用可以被毒蕈碱受体阻断剂例如阿托品或神经传递抑制剂例如阻断钠通道的河豚毒素所阻断。Fernandez和Massingham，Zife Sci.，361-14(1985)。业已报道对小肠中血清素收缩效果的类似阻断活性。Craig和Clarke，Brit.J.Pharmacol.，96247P(1989)。有人认为一些苯甲酰胺衍生物的主要平滑肌作用是对一类称作5-HT4受体的血清素受体激动作用的结果，5-HT4受体位于肠壁肠肌丛中间神经元表面。Clarke等，Trends inPharmacological Science，10385-386(1989)和Dumuis等，N.S.Arch.Pharmacol.，340403-410(1989)。然后这些受体的活化增加乙酰胆碱从位于周围平滑肌纤维附近的副交感神经末端的释放。正是由于乙酰胆碱与其在平滑肌膜表面的受体结合才真正引起肌肉收缩。据报道，西沙必利进入中枢神经系统，并与5-HT4受体结合。这意味着西沙必利可能具有中枢调节作用。西沙必利是有效的5-HT4受体配体，而该受体位于中枢神经系统的若干区域。Dumuis等，N.S.Arch.Pharmacol.，340403-410(1989)。调节血清素能系统可能具有多种行为作用。把外消旋的西沙必利与其它治疗剂联合给药将使肝对西沙必利的代谢产生抑制。例如，酮康唑对西沙必利的动力学具有明显的影响，因为其抑制西沙必利的代谢消除，导致稳态血浆浓度增加8倍。Physician’s Desk Reference，Medical Economics Co.，Inc.，P.1308-1309页，第52版(1998)。外消旋西沙必利和其它治疗剂相互作用还可引起潜在的心血管副作用，例如心脏中毒。当病人体内其它药物干扰西沙必利的代谢从而引起体内外消旋西沙必利积累时，会发生这种潜在的副作用。这些相互作用成为应用外消旋西沙必利的显著缺陷；特别是，由于经常在另一种治疗剂之前、同时或紧随之后应用外消旋西沙必利，更存在这种缺陷。另外，给人服用外消旋西沙必利还发现能引起副作用例如心律失常，包括室性心动过速、心室纤维性颤动、QT延长和torsades de pointers、中枢神经系统(“CNS”)作用、增加收缩压、与其它药物相互作用，腹泻、腹部痉挛和心脏衰退。外消旋西沙必利在人体内的代谢途径主要通过哌啶氮原子的氧化N-脱烷基化反应或者通过4-氟苯氧基或苯甲酰胺环上发生芳基羟基化反应。Meuldermans等，Drug Metab.Dispos.，16(3)410-419(1988)；和Meuldermans等Drug Metab.Dispos.，16(3)403-409(1988)。降西沙必利(Norcisapride)，化学名为4-氨基-5-氯-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)-2-甲氧基苯甲酰胺，其为西沙必利的活性代谢物。近来，有研究者报道西沙必利代谢物降西沙必利的光学纯(+)立体异构体具有许多有用的特性，而不具有某些外消旋西沙必利的副作用。特别地，美国专利5,739,151公开了应用光学纯(+)降西沙必利产生止吐效果和治疗其它疾病的方法。已经被研究用于治疗胃肠道疾病的其它试剂或化合物包括质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂。质子泵抑制剂通过抑制H+-K+ATP酶从而调节胃液酸度来治疗胃肠道疾病。H2受体拮抗剂抑制组胺与H2受体的结合从而调节胃酸分泌。Goodman & Gilman，The Pharmacological Basisof Therapeutics，第9版，第901-915页(1996年)。跨细胞膜的胃酸浓度梯度变化较大。体内最大梯度可能存在于分泌盐酸进入胃液的胃内壁细胞质膜两侧。由于胃液中盐酸浓度可高达0.1M，细胞中的H+浓度约1本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗患者胃肠道疾病的方法，它包括：服用治疗有效量的一种或多种试剂或化合物或其光学纯立体异构体或其活性代谢物或其可药用盐，其中所述试剂或化合物同时或按顺序作用于５－ＨＴ↓［３］受体、５－ＨＴ↓［４］受体、和质子泵或Ｈ↓［２］受体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PD鲁宾，TJ巴贝里希，
申请(专利权)人：塞普拉科有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]