治疗实体瘤的方法和组合物技术

一种可生物降解的聚合物组合物，含有：（ａ）聚（磷酸酯）生物降解的聚合物和（ｂ）至少一种有效量的可抑制实体瘤生长的抗肿瘤剂，它适于经瘤内给药治疗患有实体瘤的哺乳动物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
1.专利
本专利技术涉及治疗实体瘤的方法，特别是涉及抗肿瘤药从可生物降解组合物中的延迟释放。2.相关技术描述抗肿瘤药如紫杉醇可用于治疗各种类型的实体瘤。例如，本领域技术人员尝试着将大量水浆(aqueous slurry)形式的抗肿瘤药给予肿瘤内部(“内损害intralesionally”，即“瘤内”)。参见Luck等的US4,978,332。然而，这种水基组合物也需要血管收缩药物以使试剂的定位(localize)发挥作用。与之相对的一个方法是制备用于瘤内注射如紫杉醇的水不溶性脂肪酸酯基质，可参见1995年7月6日公布的WO 95/17901和Brown等的US5,573,781。但是并未公开可使抗肿瘤剂瘤内控释延迟如至少3或4周的脂质载体。因此，这就需要可将各种抗肿瘤剂体内控释到实体瘤中的方法，这些抗肿瘤剂可以是小的疏水性药物如紫杉醇，或大量生物大分子如治疗用蛋白。优选地，抗肿瘤剂的有效释放并不需要大量生理可接受的液体载体，例如生理盐水或水不溶性有机溶剂。生物相容的聚合物材料在各种治疗药物运载和药用植入剂中均有应用。如果药用植入剂是用于药物运送或其它控释系统，则生物降解聚合物载体是以局部或控释运送治疗剂的一种有效方式，参见Langer等，“用于生物活性剂控释载体的聚合物的化学和物理结构”，J.Macro.Science，Rev.Macro.Chem.Phys.，1983年，C23(1)61-126页。采用这种方法，可降低所需药物的总量，并且可减少毒付作用。聚合物常被用作治疗剂的载体以达到局部和缓释目的。参见Leong等，“聚合物控释给药”，Advanced Drug Delivery Rev.，1987年，1199-233页；Langer，“给药新方法”，Science，1990年，2491527-33页和Chien等，Novel Drug Delivery Systems(1982年)。此类给药系统具有提高疗效和减少毒性的作用。经研究，有可能用作固体生物降解材料的合成聚合物种类包括聚酯(Pitt等，“含脂肪族聚合物的生物降解给药系统在避孕药和麻醉拮抗剂中的应用”，Controlled Release of Bioactive Materials，1980年，19-44页(Richard Baker编辑)；聚(氨基酸)和假-聚(氨基酸)(Pulapura等“生物可吸收的聚合物在医疗应用进展”，J.Biomaterials Appl.，1992年，61，216-50页；聚氨酯(Bruin等，“含赖氨酸二异氰酸盐的可生物降解聚(乙交酯-共聚-ε己交酯)-氨基甲酸乙酯网络在人造皮肤中的应用”，Biomaterials，1990年，114，291-95页；聚原酸酯(Heller等，“炔诺酮聚原酸酯的释放”，Polymer Engineering Sci.，1981年，2111，727-31页；和聚酐(Leong等，“用于控释生物活性剂的聚酐”，Biomaterials，1986年，75，364-71页)。更具体地，Walter等在Neurosurgery，1995年，376，1129-45页中披露了用于瘤内给药的聚酐PCPP-SA固体载体。还有人采用聚(乳酸)为瘤内给药载体，例如可直接注射到损伤部位的针。参见Kaetsu等，J.Controlled Release，1987年，6249-63页；和Yamada等的US5,304,377。然而，这些材料也存在问题。体外分析表明，包封于聚(ε-己交酯)中的紫杉醇经6周后仅有25％的释放量。参见Dordunoo等，“包封于聚(ε-己交酯)微球中的紫杉醇”，Cancer Chemotherapy &Pharmacology，1995年，36279-82页。用聚(乳酸-共聚-乙醇酸)微球包封的紫杉醇，体外3周后仍可保持相对恒定的释放速率，但是在体内无法评估。Wang等，“用于新抗肿瘤剂-紫杉醇靶向给药的聚(乳酸-共聚-乙醇酸)微球的制备和特性”，Chemical &Pharmaceutical Bulletin，1996年，441935-40页。也曾将紫杉醇包封于聚酐圆盘(discs)中，但是据描述其释放速率太慢而不适于临床应用。Park等，“用于Cefaxolin钠、布比卡因和紫杉醇局部给药的生物降解聚酐装置制备和体外释放动力学和机理”，J.OfControlled Release，1998年，52179-89页。具有磷酸酯键的聚合物，即聚(磷酸酯)、聚(膦酸酯phosphonates)和聚(亚磷酸酯phosphites)均是已知的。参见Penczek等，聚合物合成手册，第17章“含磷的聚合物”，(Hans R.Kricheldorf编辑，1992年)。这三类化合物的代表性结构如下所示，均含有与磷原子连接的侧链 聚磷酸酯聚膦酸酯聚亚磷酸酯这些聚合物的多样性(versatility)来源于磷原子的易变性，已知这与反应的多重性有关。其成键轨道包含3p轨道或多个3s-3p杂化物；由于存在可进入的d轨道，spd杂化物也是可能的。这样，通过变化R或R’基团，就可轻易地改变聚(磷酸酯)的物理-化学特性。聚合物的可生物降解性主要是源于聚合物骨架中存在生理不稳定的磷酸酯键。通过处理其骨架或侧链，可获得的不同的生物降解速率。聚(磷酸酯)的另一特征是其官能侧基的可利用性。由于磷原子可以是五价的，这样就可能将药物分子或其它生物活性物质化学连接到聚合物上。例如，具有-O-羧基的药物可通过磷酸酯键与磷原子连接而形成可水解的物质。参见，Leong的US5,194,581和5,256,765。骨架中的P-O-C基团也可降低聚合物的玻璃化温度，而且更重要的是使其具有在普通有机溶剂中的可溶性，而这正是便于定性和处理所需要的。1998年4月2日提交的共同未决的专利申请序列为US09/053,648，即对应于PCT/US98/0681(1998年10月8日公开的WO98/44021)，公开了可生物降解的对苯二酸酯聚酯-聚(磷酸酯)组合物。1998年4月2日提交的共同未决的专利申请序列为US09/053,649，即对应于PCT/US98/06380(1998年10月8日公开的WO98/44020)，公开了含有用磷酸酯扩链的聚合物的可生物降解组合物。另外，1998年4月30日提交的共同未决的专利申请序列为US09/070,204，即对应于PCT/US98/09185，公开了含有聚(脂环磷酸酯)化合物的可生物降解组合物。然而，这些公开并未暗示生物降解聚(磷酸酯)组合物在瘤内治疗实体瘤方面的特殊应用。因此，针对这些问题，仍需要可成功地治疗肿瘤的新方法，该方法具有最小的毒性并且避免了长时间的定期再给药。专利技术简述发现了适于将瘤内给药治疗患有实体瘤的哺乳动物的可生物降解聚合物组合物，它包括(a)一种聚(磷酸酯)生物降解聚合物和(b)至少一种有效量的可抑制实体瘤生长的抗肿瘤剂。在一个优选实施方案中，该组合物包括(a)一种由二卤代磷酸酯与二醇反应制得的聚(磷酸酯)生物降解聚合物；和(b)至少一种有效量的可瘤内注射用于抑制肿瘤生长的抗肿瘤剂。另外，它还可包括(a)至少一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适于瘤内给予患有实体瘤的哺乳动物的可生物降解聚合物组合物，所述组合物包括：（ａ）聚（磷酸酯）可生物降解聚合物；（ｂ）至少一种有效量的可瘤内注射用于抑制肿瘤生长的抗肿瘤剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：党文兵，RI小加弗，
申请(专利权)人：吉尔福德药物有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]