肾细胞癌治疗制造技术

本发明专利技术公开了治疗未接受过或接受过治疗的ＲＣＣ患者以获得至少部分肿瘤反应的方法，包括施用治疗有效量的聚乙二醇化干扰素α例如聚乙二醇化α－２ｂ，所述干扰素作为单独治疗使用或者与有效量的ＩＬ－２联合使用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及治疗肾细胞癌(″RCC″)患者的改进疗法，其中是通过在足以获得至少部分肿瘤反应的时间内施用治疗有效量的聚乙二醇化干扰素-α来实现治疗。转移性肾细胞癌通常对抗用单一治疗剂进行或联合进行的化疗。用免疫治疗，特别是使用白介素-2(″IL-2″)已获得了更大成功。使用高剂量静脉内IL-2已经在大约14％患者中获得目的肿瘤反应，某些具有长期耐久性。施用高剂量IL-2会带来毛细管泄漏综合征，从而导致低血压和器官灌注减少，这样的不利作用可能很严重，并且有时是致命的。这些毒性通常将IL-2的应用局限在由在IL-2施用方面富有经验的医师负责的高度挑选的患者。已经探究了单独或者与其它生物活性剂包括干扰素-α联合使用的低剂量皮下(SC)施用的IL-2，以开发出用于该疾病的更广泛适用治疗。例如，Atzpodien，J.，等人在J.ClinOnco1.，1995，Volume13，p497-501中公开，对患有进行性转移RCC的患者进行皮下(″SC″)给药且低剂量的干扰素α-2b与SC白介素-2的联合治疗产生了肿瘤反应，并具有较低毒性。必须注意，这种反应的速度很慢，并且为了达到这些结果必须注射5百万IU干扰素α-2b/m2，每周3次(″TIW″)。此外，干扰素α-2b具有许多副作用，有大量患者发现不能接受，并且患者在TIW注射干扰素α-2b方面的配合性已经很成问题。因此，需要治疗RCC患者的改善疗法。专利技术概述本专利技术提供了治疗肾细胞癌患者的方法，包括在足以产生至少部分肿瘤反应的时间内给所述患者施用治疗有效量的聚乙二醇化干扰素-α。本专利技术还提供了治疗转移性肾细胞癌患者的方法，包括在足以产生至少部分肿瘤反应的时间内给所述患者每周施用一次治疗有效量的聚乙二醇化干扰素-α。本专利技术还提供了治疗转移性肾细胞癌患者的方法，包括在足以产生至少部分肿瘤反应的时间内给所述患者每周施用一次约4.5微克/kg-约9.0微克/kg聚乙二醇化干扰素α-2b。专利技术详述本专利技术提供了治疗患有RCC、尤其是患有转移性RCC的患者的改善方法。改善的方法给RCC提供了更安全和更有效的可容许治疗，这是通过每周注射一次单独或者与免疫治疗剂例如IL-2或氟尿嘧啶(″5-FU″)联合使用的聚乙二醇化干扰素α来实现的。RCC患者包括新诊断出患有该疾病的患者，以及不耐受或者抗干扰素α的患者。依据本专利技术用聚乙二醇化干扰素α进行的治疗将持续最少6个月，并优选持续至少12个月，除非有疾病发展的临床证据、不可接受的毒性或患者请求中止治疗。当施用的聚乙二醇化干扰素-α是聚乙二醇化干扰素α-2b时，治疗有效量的聚乙二醇化干扰素α-2b是约4.5-约9.0微克/千克聚乙二醇化干扰素α-2b，每周给药1次(QW)，优选为约4.5-约6.5微克/千克聚乙二醇化干扰素α-2b QW，更优选为约5.5-约6.5微克/千克聚乙二醇化干扰素α-2b QW，最优选为约6.0微克/千克聚乙二醇化干扰素α-2b QW。当施用的聚乙二醇化干扰素-α是聚乙二醇化干扰素α-2a时，治疗有效量的聚乙二醇化干扰素α-2a是约50微克-约500微克，每周给药1次(QW)，优选为约200微克-约250微克QW。本文所用术语″聚乙二醇化干扰素α″是指干扰素α、优选干扰素α-2a和干扰素α-2b的聚乙二醇修饰的缀合物。优选的聚乙二醇-干扰素α-2b缀合物是PEG12000-干扰素α-2b。本文所用术语″12,000分子量聚乙二醇缀合的干扰素α″和″PEG12000-IFNα″是指这样的缀合物，它们是例如依据国际专利申请WO95/13090的方法制得的，并含有在干扰素α-2a或干扰素α-2b氨基与平均分子量为12000的聚乙二醇之间的尿烷连接键。优选的PEG12000-干扰素α-2b是通过将PEG聚合物连接在IFNα-2b分子中赖氨酸残基的ε氨基上而制得的。单独的PEG12000分子是经由尿烷连接键缀合在IFNα-2b分子的游离氨基上。该缀合物的特征是所连接的PEG12000的分子量。PEG12000-IFNα-2b缀合物是配制成注射用冷冻干燥粉末。IFNα与PEG的缀合物的目的是通过显著延长其血浆半衰期来改善该蛋白的递送，并由此提供延长的IFNα活性。本文所用术语″干扰素-α″是指抑制病毒复制和细胞繁殖并调节免疫反应的高同源性物种特异性蛋白。典型合适的干扰素-α包括但不限于重组干扰素-2b例如购自Schering Corporation，Kenilworth，N.J.的Intron-A干扰素，重组干扰素α-2a例如购自Hoffmann-La Roche，Nutley，N.J.的Roferon干扰素，重组干扰素α-2C例如购自BoehringerIngelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT.的Beroforα2干扰素，干扰素α-n1-纯化的天然α干扰素混合物，例如购自Sumitomo，Japan的Sumiferon或购自Glaxo-Wellcome Ltd.，London，GreatBritain的Wellferon干扰素α-n1(INS)，或共有序列α干扰素例如在U.S.专利4,897,471和4,695,623(尤其是其实施例7、8或9)中描述的干扰素和购自Amgen，Inc.，Newbury Park，CA的特定产物，或干扰素α-n3-由Interferon Sciences生产并以商品名Alferon购自Purdue Frederick Co.，Norwalk，CT.的一种天然α干扰素混合物。优选使用干扰素α-2a或α-2b。因为在所有干扰素当中，干扰素α-2b是全球范围内得到最广泛批准的干扰素来治疗慢性丙肝感染，所以其是最优选的。干扰素α-2b的制备描述在美国专利4,530,901中。其它干扰素α缀合物可通过将干扰素α偶合到水溶性聚合物上来制备。这样的聚合物的非限制性实例包括其它聚烯化氧均聚物例如聚丙二醇、聚氧乙烯多元醇、其共聚物和嵌段共聚物。作为基于聚烯化氧的聚合物的替代物，可有效地使用非抗原物质例如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、基于碳水化物的聚合物等。这样的干扰素α-聚合物缀合物描述在U.S.专利4,766,106、U.S.专利4,917,888、欧洲专利申请0236987、欧洲专利申请0510356、0593868和0809996(聚乙二醇化干扰素α-2a)和国际出版物WO95/13090中。适于非胃肠道给药的聚乙二醇化干扰素α可用合适的缓冲剂例如Tris-HCl、乙酸盐或磷酸盐例如磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲剂、和可药用赋形剂(例如蔗糖)、载体(例如人血清白蛋白)、等渗剂(例如NaCl)、防腐剂(例如硫柳汞、甲酚或苯甲醇)、和表面活性剂(例如吐温或聚山梨酯)在无菌注射用水中配制。聚乙二醇化干扰素α可作为冷冻干燥粉末在2℃-8℃的冷藏条件下贮存。当在2℃-8℃贮存时重新配制的水溶液是稳定的，并且可在重新配制的24小时内使用。参见例如U.S.专利4,492,537；5,762,923和5,766,582。重新配制的水溶液也可以贮存在预填充的多剂量注射器例如用于递送药物如胰岛素的注射器中。典型合适的注射器包括包含连接在钢笔型注射器本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗肾细胞癌患者的方法，包括在足以产生至少部分肿瘤反应的时间内给所述患者施用治疗有效量的聚乙二醇化干扰素α。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：EH罗斯，ME赖巴克，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]