式（Ｉ）化合物或其盐、或其溶剂化物，其中Ｒ＃－［１］和Ｒ＃－［２］分别独立地代表Ｃ＃－［１－６］烷氧基或卤素；Ｒ＃－［３］和Ｒ＃－［４］分别独立地代表氢、Ｃ＃－［１－６］烷氧基、芳基Ｃ＃－［１－６］烷氧基、羟基、羧基Ｃ＃－［１－６］烷氧基、羟基Ｃ＃－［１－６］烷氧基、二羟基Ｃ＃－［１－６］烷氧基、一－和二－（Ｃ＃－［１－６］烷基）氨基Ｃ＃－［１－６］烷氧基或氨基Ｃ＃－［１－６］烷氧基，且Ｒ＃－［５］代表－ＮＲ＃－［ｓ］Ｒ＃－［ｔ］其中Ｒ＃－［ｓ］和Ｒ＃－［ｔ］分别独立地代表氢、未取代或取代的Ｃ＃－［１－６］烷基、或未取代或取代的杂环基，制备所述化合物的方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物或组合物在医药中的应用。特定的吲哚化合物对哺乳动物破骨细胞有选择性，选择性地抑制其骨吸收活动。因此这些化合物可特别用于治疗和／或预防与骨质损失有关的疾病，例如骨质疏松和相关的骨质稀少疾病、佩吉特氏疾病、甲状旁腺机能亢进和相关疾病。这些化合物还具有抗肿瘤活性、抗病毒活性（例如抗塞姆利基森林病毒、水疱性口炎病毒、新城病病毒、流感Ａ和Ｂ病毒、ＨＩＶ病毒）、抗溃疡活性（例如这些化合物可用于治疗慢性胃炎和由幽门螺杆菌引起的消化溃疡）、免疫抑制活性、抗异常脂血活性、抗动脉粥样硬化活性，并可用于治疗ＡＩＤＳ和阿尔茨海默氏病。此外，这些化合物还被认为可用于抑制血管生成，即在多种类型病症（血管生成性疾病）例如类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤中发现的形成新血管。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一些新化合物，制备所述化合物的方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和组合物在医药中的应用。已知与骨质损失有关的疾病是由破骨细胞的过度活动引起的。还已知通常与巴菲罗美辛(bafilomycin)有关的一些化合物可用于治疗这样的疾病。例如，国际申请出版物WO 91/06296(AktiebolagetAstra)公开了一些可用于治疗骨疾病的巴菲罗美辛大环内酯化合物。然而，巴菲罗美辛衍生物在人体中对破骨细胞没有选择性。因此，使用这些化合物会由于不加选择地阻断了其它必需的v-ATP酶而带来一些无法接受的毒性作用。实际上，迄今为止已知没有任何治疗对人破骨细胞有选择性。为了在人中成功地治疗与骨质损失有关的疾病而进行的研究非常复杂，这是因为选择性地抑制破骨细胞的治疗靶的性质是有争议的。因此Baron等人(国际申请出版物WO 93/01280)指出，把特异性空泡ATP酶(v-ATP酶)确定为破骨细胞中潜在的治疗目标。然而，Baron的研究是在鸡中进行的，而Hall等人(Bone and Mineral 27，159-166，(1994))在涉及哺乳动物的研究中推断出下述结论与鸟类动物的破骨细胞v-ATP酶相反，哺乳动物破骨细胞v-ATP酶在药理学上与其它细胞中的v-ATP酶类似，因此其不太可能是良好的治疗靶。现在已惊奇地发现，特定的吲哚化合物对哺乳动物破骨细胞有选择性，其选择性地抑制破骨细胞的骨吸收活动。因此认为这些化合物可特别用于治疗和/或预防与骨质损失有关的疾病，例如骨质疏松和相关的骨质稀少疾病、佩吉特氏疾病、甲状旁腺机能亢进和相关疾病。这些化合物还被认为具有抗肿瘤活性、抗病毒活性(例如抗塞姆利基森林(Semliki Forest)病毒、水疱性口炎(VesicularStomatitis)病毒、新城病(Newcastle Disease)病毒、流感(Influenza)A和B病毒、HIV病毒)、抗溃疡活性(例如这些化合物可用于治疗慢性胃炎和由幽门螺杆菌引起的消化溃疡)、免疫抑制活性、抗异常脂血活性、抗动脉粥样硬化活性，并可用于治疗AIDS和阿尔茨海默氏病。此外，这些化合物还被认为可用于抑制血管生成，即在多种类型病症(血管生成性疾病)例如类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤中发现的新血管的形成。因此，本专利技术提供了式(I)化合物 或其盐、或其溶剂化物，其中R1和R2分别独立地代表C1-6烷氧基或卤素；R3和R4分别独立地代表氢、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、羟基、羧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、二羟基C1-6烷氧基、一-和二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基，且R5代表-NRsRt，其中Rs和Rt分别独立地代表氢、未取代或取代的C1-6烷基、或未取代或取代的杂环基。适当地，R1和R2分别独立地代表甲氧基或氯。R1或R2的合适取代位置是4、5、6或7位。有利地，R1或R2在5或6位。优选地，R1是5-氯，且R2是6-氯。适当地，R3是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基、羧基乙氧基、羟基乙氧基、二羟基丙氧基、二甲基氨基乙氧基或氨基丙氧基。适当地，R3位于-COR5的邻位或间位。适当地，R4是氢或甲氧基。适当地，R4位于-COR5的间位。适当地，Rs或Rt代表未取代或取代的C1-6烷基、或未取代或取代的杂环基。当Rs或Rt代表未取代或取代的C1-6烷基时，合适的C1-6烷基是乙基、丙基和丁基。当Rs或Rt代表取代的烷基时，有利的基团是3-丙基和3-丙基。适当地，Rs或Rt代表未取代或取代的哌啶基。有利地，Rs或Rt代表未取代或取代的4-哌啶基。当Rs或Rt代表取代的哌啶基时，合适的取代基包括C1-6烷基、稠合的C3-8环烷基、芳基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、和氨基C1-6烷基。哌啶基的有利取代基是C1-6烷基，尤其是甲基。当Rs或Rt代表取代的哌啶基时，取代基优选连接在氮原子的一个或两个α-碳上。取代的哌啶基的实例是1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基和2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基。Rt有利地为氢。有一小组化合物完全落在式(I)范围内，这小组化合物是式(I′)化合物 其中R1、R2、R3、R4、和R5如式(I)中所定义，条件是，式(I′)化合物不包括4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-(3-二乙基氨基丙基)苯甲酰胺；4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-(3-二乙基氨基丙基)苯甲酰胺；4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-丙基]苯甲酰胺；4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-丙基]苯甲酰胺；4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；或4-(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺。式(I’)化合物是新的。因此，本专利技术提供了式(I’)化合物或其盐或其溶剂化物。有一小组化合物完全落在式(I)范围内，这小组化合物是式(IA)化合物 其中R1、R2、R3、R4、和R5如式(I)中所定义，Rs是3-丙基或3-丙基，且Rt是氢。式(IA)化合物是新的。因此，本专利技术提供了式(IA)化合物或其盐或其溶剂化物。有一小组化合物完全落在式(I)范围内，这小组化合物是式(IB)化合物 其中R1、R2、R3、R4、和R5如式(I)中所定义，Rs是3-吡啶基或3-(6-甲氧基)吡啶基，且Rt是氢。式(IB)化合物是新的。因此，本专利技术提供了式(IB)化合物或其盐或其溶剂化物。有一小组化合物完全落在式(I)范围内，这小组化合物是式(IC)化合物 其中R2、R4、和R5如式(I)中所定义，Rs是2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基，Rt是氢，R3是3-乙氧基，且R1是5-氯或5-甲氧基。式(IC)化合物是新的。因此，本专利技术提供了式(IC)化合物或其盐或其溶剂化物。有一小组化合物完全落在式(I)范围内，这小组化合物是式(ID)化合物 其中R1、R2、R4、和R5如式(I)中所定义，Rs是2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基，Rt是氢，R3是2-甲氧基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-丙氧基、3-苄氧基、3-(2-羧基乙氧基)、3-(2-羟基乙氧基)、3-(2，3-二羟基丙氧基)、3-(2-二甲基氨基乙氧基)或3-(3-氨基丙氧基)和3-羟基，且R4是5-甲氧基或氢。式(ID)化合物是新的。因此，本专利技术提供了式(ID)化合物或其盐或其溶剂化物。有一小组化合物完全落在式(I)范围内，这小组化合物是式(IE)化合物 其中R1、R2、R4、和R5如式(I)中所定义，R本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 或其盐、或其溶剂化物， 其中 Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别独立地代表Ｃ↓［１－６］烷氧基或卤素； Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］分别独立地代表氢、Ｃ↓［１－６］烷氧基、芳基Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基、羧基Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基Ｃ↓［１－６］烷氧基、二羟基Ｃ↓［１－６］烷氧基、一－和二－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基Ｃ↓［１－６］烷氧基或氨基Ｃ↓［１－６］烷氧基，且 Ｒ↓［５］代表－ＮＲ↓［ｓ］Ｒ↓［ｔ］，其中Ｒ↓［ｓ］和Ｒ↓［ｔ］分别独立地代表氢、未取代或取代的Ｃ↓［１－６］烷基、或未取代或取代的杂环基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C法里纳，S加利尔蒂，PAT诺维拉，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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