用于治疗心血管病的血管紧张素转化酶抑制剂和环氧-甾族醛固酮拮抗剂的组合物制造技术

描述了ＡＣＥ抑制剂和环氧－甾类醛固酮受体拮抗剂的联合形式用于治疗循环疾病。特别有利的是用环氧－甾类醛固酮受体拮抗剂化合物如依匹乐酮与血管紧张素转化酶抑制剂联合的疗法。此共同治疗特别有利于治疗充血性心力衰竭，同时避免或降低醛固酮－拮抗剂－诱发的副作用如血钾过高。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

一种血管紧张素转化酶抑制剂和一种环氧-甾族醛固酮受体拮抗剂的联合形式被用于治疗循环紊乱，包括心血管病如心力衰竭，高血压和充血性心力衰竭。特别令人感兴趣的是用环氧-甾类醛固酮受体拮抗剂化合物依匹乐酮(eplerenone)与一种血管紧张素转化酶抑制剂联合的疗法。
技术介绍
心肌(心脏)衰竭，不论是原来心肌梗塞(一次或多次)、与高血压有关的心脏病的后果，还是原发性心肌病的后果，都是世界范围性的主要健康问题。有症状的心力衰竭的发病率在过去的几十年中持续上升。在临床方面，代谢失调的心力衰竭由产生自充血性器官和灌注过少组织的朕兆和症状的相互影响因素组成，形成了充血性心力衰竭(CHF)综合征。充血主要由增加的静脉压和不适当的钠离子(Na+)排泄引起，与饮食Na+摄入有关，并主要涉及醛固酮(ALDO)的循环水平。Na+的异常潴留发生于小管上皮细胞至肾单位，包括末梢小管和皮质收集管的侧向部分，其中存在ALDO受体位点。ALDO是人体最有力的盐皮质激素。术语盐皮质激素暗示，此甾类激素具有矿物质调节活性。它不仅提高钠离子在肾中，也提高钠离子从下部胃肠道和唾液腺和汗腺中的再吸收，每个都代表了典型的ALDO-应答组织。ALDO调节Na+和水的再吸收，代价是排泄钾离子(K+)和镁离子(Mg2+)。醛固酮在心力衰竭(HF)病的生理中起重要作用(Dzau VJ，Colucci WS，Hollenberg NK，Williams GH，肾素血管紧张素-醛固酮系统与充血性心力衰竭临床症状的关系，Circulation 1981；63(3)645-651)。醛固酮提高钠离子潴留，镁离子和钾离子损失(其是心律不齐和心脏猝死的帮凶)，交感神经的激活和副交感神经抑制，心肌和血管纤维化，压力感受器障碍，受损的动脉顺应性和血管损伤(Wang W，醛固酮的慢性给药抑制了狗的压力感受器反射功能，Hypertention，1994；24(5)571-575；)。循环醛固酮水平的习惯性升高导致心脏和血管纤维化组织的形成，这引起进展性HF(WeberKT等，在肥大的压力负荷过大心肌中的胶原，Cir 1987；75140-147)。心肌胶原产生的增加以及随之而来的左心室(LV)肥大导致心肌强直，心室和血管顺应性降低，心脏舒张灌注受损，心脏舒张和心脏收缩障碍，局部缺血和最后的HF。心肌纤维化还可导致心律不齐和猝死。醛固酮阻断心肌去甲肾上腺素摄入，增加血浆去甲肾上腺素并提高心室异位活性(Struthers AD，ACE抑制剂治疗慢性心力衰竭中醛固酮脱逸，Eur Heart J 1995；16(Suppl N)103-106；StruthersAD，在血管紧张素-转化酶抑制剂治疗慢性心力衰竭中醛固酮脱逸，JCardiac Failure 1996；2(1)47-54)。醛固酮影响压力感受器功能并引起脑和肾血管损伤和内皮机能障碍(Struthers AD，ACE抑制剂治疗慢性心力衰竭中醛固酮脱逸，Eur Heart J 1995；16(SupplN)103-106)。醛固酮还已显示出增加纤溶酶原激活物抑制剂水平并因此阻止纤维蛋白溶解。ALDO还可以刺激非上皮细胞中的反应。由血浆ALDO水平慢性升高(其与饮食钠离子摄入具有不相称的关系)导出，这些反应可对心血管系统的结构具有不利的后果。因此，ALDO可能造成多种原因的心肌衰竭的进展性特征。多种因素调节ALDO合成和代谢，其中很多因素对心肌衰竭的患者是关键的。这些包括肾素和非肾素依赖性因素(如K+，ACTH)，其促进ALDO合成。肝脏血流，通过调节循环ALDO的清除率，帮助确定血浆浓度，该浓度在以心脏输出和肝血流降低为特征的心力衰竭中是重要因素。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(″RAAS″)参与调节压力/容积体内平衡的激素机制之一，并也参与高血压的恶化，高血压是暗示更严重的心血管病如充血性心力衰竭的前期症状。肾素血管紧张素-醛固酮系统的激活起始于肾中近肾小球细胞分泌酶肾素。此酶肾素作用于天然底物，血管紧张肽原，释放一种十肽，血管紧张素I。该十肽被血管紧张素转化酶(″ACE″)裂解得到八肽，血管紧张素II，其是该系统主要的活性物质。此八肽，血管紧张素II，是强血管收缩剂并也产生其它生理作用如刺激醛固酮分泌，促进钠离子和流体潴留，抑制肾素分泌，增加交感神经系统活性，刺激后叶加压素分泌，引起确定的心脏变力作用和调节其它的激素系统。人们已将重点放在将醛固酮过多症最小化，这是为了将患者治疗最佳化。很多临床医师推测用血管紧张素-转化酶抑制剂(ACE-I)抑制肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)将会防止醛固酮形成。但是，越来越多的证据表明ACE-I只暂时抑制醛固酮水平(Struthers AD，在慢性心力衰竭的血管紧张素-转化酶抑制剂治疗中醛固酮脱逸，JCardiac Failure 1996；2(1)47-54)。开始用ACE-I治疗时血浆醛固酮水平降低，但是在ACE-I治疗3至6个月后又回到治疗前水平，尽管对继续给药的顺从性很好(Staessen J，Lijnen P，Fagard R，Verschueren LJ，Amery A，长期血管紧张素II抑制期间醛固酮的血浆浓度升高，J Endocr 1981；91457-465)。由于存在醛固酮释放的其它重要决定因素，如血清钾离子，故此现象称为醛固酮“脱逸”(Pitt B.接受血管紧张素转移酶抑制剂治疗的左心室障碍患者中醛固酮的″脱逸″治疗的暗示，Cardiovascular Drugs and Therapy1995；9145-149)。人们尝试降低用常规利尿剂治疗的患者中和用血管紧张素转移酶(ACE)抑制剂治疗的患者中的ALDO-受体拮抗机制，这些患者由于自立血压过低，常常受到限制，只能接受小剂量的ACE抑制剂。这些患者可能出现心力衰竭症状的复发，似乎与血浆ALDO水平的升高有关。已表明用ACE-I阻断醛固酮对HF患者的存活和住院治疗有利。在CONSENSUS(北斯堪的纳维亚人依那普利存活合作研究)实验中，与安慰剂加利尿剂相比，接受依那普利(一种ACE-I)加利尿剂治疗的HF(IV型NYHA)严重患者1年的死亡率降低了31％。在CONSENSUS中，具有高基础血浆醛固酮水平的患者比低基础水平的患者具有较高的死亡率。在接受依那普利治疗的小组中，只有在基础醛固酮血浆水平高于中间值的小组中死亡率才降低。在基础醛固酮血浆水平低于中间值的小组中，没有观察到死亡率与安慰剂组存在差别(Swedberg K，Eneroth P，Kjekshus J，Wilhelmsen L，激素调节严重充血性心力衰竭患者的心血管功能及其与死亡率的关系，CONSENSUS检测研究组，Circulation 1990；82(5)1730-1736)。醛固酮受体拮抗剂通过阻断醛固酮的作用位点直接起作用。醛固酮受体阻断试剂还没有与ACE-I广泛联合使用，这是由于存在严重血钾过高的可能。但是，在随机螺甾内酯评价研究(RALES)中，在严重HF(III或IV型NYHA)治疗中，向标准治疗(ACI-I和环利尿剂，加或不加地高辛)每天加入螺内酯25mg，该剂量既不是利尿剂量也不是血液动力剂量，与用标准治疗加安本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种联合形式，其中包括治疗有效量的一种血管紧张素转化酶抑制剂和一种环氧－甾族醛固酮受体拮抗剂，所述环氧－甾族醛固酮受体拮抗剂以有效拮抗醛固酮的量存在，但是所述醛固酮受体拮抗剂的量不足以引起实质性副作用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JC阿勒赞德，B罗尼克，S德塞，
申请(专利权)人：GD瑟尔有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]