作为激酶抑制剂的蝶啶酮制造技术

本发明专利技术公开了通式（Ⅰａ）、（Ⅰｂ）、（Ⅰｃ）、（Ⅰｄ）的化合物，其中：Ｗ是ＮＨ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［２］是（未）取代的芳基、（未）取代的杂芳基或（未）取代的碳环或杂环；Ｑ是氢或低级烷基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［６］相同或不同且代表氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、（未）取代的芳基、（未）取代的杂芳基、（未）取代的芳基烷基或（未）取代的杂芳基烷基；且Ｒ↑［８］是氢、低级烷基或含有３－７个原子的（未）取代的碳环基，这些原子中至多２个可以选择性地是选自氧和氮的杂原子；或Ｒ↑［８］是（未）取代的芳基、（未）取代的杂芳基、（未）取代的芳基烷基或（未）取代的杂芳基烷基。这些化合物用于治疗诸如癌症和再狭窄这样的细胞增殖性疾病。这些化合物是依赖细胞周期蛋白的激酶（ｃｄｋｓ）和生长因子－介导的激酶的有效抑制剂。本发明专利技术还提供了一种细胞增殖性疾病的治疗方法。本发明专利技术还提供了一种含有通式（Ⅰ）化合物的药物上可接受的组合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
相关领域的概况细胞周期激酶是与调节细胞周期相关的天然出现的酶类(MeijerL.，″依赖细胞周期蛋白的激酶的化学抑制剂″(Chemical Inhibitors ofCyclin-Dependent Kinases)，《细胞周期研究进展》(Progress inCell Cycle Research)，1995；1351-363)。典型的酶类包括丝氨酸/苏氨酸激酶，诸如依赖细胞周期蛋白的激酶(cdk)cdk1、cdk2、cdk4、cdk5、cdk6以及诸如Wee 1激酶这样与细胞周期调节相关的酪氨酸激酶。已经证实这些激酶活性的提高或短暂异常活化或调节可导致人体肿瘤和其它增生性疾病的发展。抑制cdks的化合物通过阻断细胞周期蛋白与其激酶配偶体之间的相互作用或通过与所述激酶结合并使其失活可以使得细胞增殖受到抑制且由此用于治疗肿瘤或其它异常增殖性细胞。几种抑制cdks的化合物已经显示出临床前期的抗肿瘤活性。例如，flavopiridol是一种已经证实为几种类型乳腺和肺癌细胞的有效抑制剂的类黄酮(Kaur等，《国家癌症研究院杂志》(J.Natl.Cancer Inst.)，1992；841736-1740；《国际肿瘤学杂志》(Int.J.Oncol.)，1996；91143-1168)。已经证实该化合物可抑制cdk2和cdk4。Olomoucine是cdk2和cdk5的有效抑制剂(Vesely等，《欧洲生物化学杂志》(Eur.J.Biochem.)，1994；224771-786)且已经证实它可抑制约60种由国家癌症研究院(NCI)为筛选新型癌症疗法而使用的不同肿瘤细胞系的增殖(Abraham等，《细胞生物学》(Biology of the Cell)，1995；83105-120)。更进一步说，purvalanol类cdk抑制剂已经显示出可作为olomoucine类化合物的更为有效的衍生物(Gray，N.S.，等，《科学》(Science)，1998；281533-538)。此外，酪氨酸激酶是一类在蛋白质底物上催化腺苷三磷酸(ATP)末端磷酸转化成酪氨酸残基的酶。酪氨酸激酶对导致细胞周期进展的生长因子信号转导传播、细胞增殖、分化和迁移而言是必不可少的。酪氨酸激酶包括细胞表面生长因子受体酪氨酸激酶，诸如FGFr和PDGFr；以及非受体酪氨酸激酶，包括c-src和lck。已经证实这些酶类受到抑制可产生抗肿瘤和抗血管生成活性(Hamby等，《药理疗法》(Pharmacol.Ther.)，1999；82(2-3)169-193)。尽管已经取得了进展，但是对具有口服生物适合性和用于治疗下列各种疾病的小分子量化合物进行了持续的研究人体肿瘤和其它增生性疾病，包括再狭窄、血管生成、糖尿病性神经病、银屑病、手术粘连、黄斑变性和动脉粥样硬化。本专利技术提供了这类化合物、其药物制剂及其在这类增生性疾病中的用途。专利技术概括本专利技术提供了新型蝶啶化合物，它们起诸如依赖细胞周期蛋白的激酶和Wee 1这样的细胞周期调节激酶以及生长因子-介导的酪氨酸激酶的抑制剂的作用。因此，这些化合物用于治疗细胞增殖性疾病，诸如动脉粥样硬化和再狭窄；癌症；血管生成；病毒性感染，包括诸如疱疹这样的DNA病毒和诸如HIV这样的RNA病毒的感染；真菌感染；1型糖尿病和糖尿病性神经病以及视网膜病；多发性硬化；肾小球肾炎；神经变性疾病，包括阿尔茨海默病；自身免疫病，诸如银屑病、类风湿性关节炎、狼疮；器官移植排斥和宿主抗移植物病；痛风；多囊肾病；和炎症，包括肠炎疾病。因此，本专利技术的一个宽范围的实施方案涉及通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物及其药物上可接受的盐、酯类、酰胺类和前体药物 其中W是NH、S、SO或SO2；R2是C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、(CH2)n-芳基、COR4、(CH2)n-杂芳基和(CH2)n-杂环基，其中上述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个均可以不被取代或被1-5个取代基所取代，这些取代基选自(a)卤素；(b)氨基、烷基氨基和二烷基氨基；(c)烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基和二烷基氨基烷氧基；(d)苯基、取代的苯基、苯氧基和取代的苯氧基；(e)羟基；(f)硫代、烷硫基；(g)氰基；(h)硝基；(i)烷酰基、氨基烷酰基、烷基氨基烷酰基和二烷基氨基烷酰基；(j)氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；(k)氨基-C3-C7环烷基羰基、烷基氨基-C3-C7环烷基羰基和二烷基氨基-C3-C7环烷基羰基；(l)COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z和PO3Z，其中Z是氢、羟基、烷氧基、低级烷基、取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、哌啶基、取代的哌啶基、吗啉基、取代的吗啉基、哌嗪基和取代的哌嗪基；(m)含有3-7个环原子的碳环基，所述环原子中的1个或2个可以是选自O或N的杂原子且其中所述的碳环基可以被1个、2个或3个取代基所取代，这些取代基选自(1)卤素；(2)羟基；(3)烷基、氨基烷基、烷基和二烷基氨基烷基；(4)三氟甲基；(5)烷氧基；(6)氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基；(7)COZ、CO2Z、SOZ、SO2Z或PO3Z；(8)芳基；(9)杂芳基；(10)(CH2)n吗啉代；(11)(CH2)n哌嗪基；(12)(CH2)n哌啶基；(13)(CH2)n四唑基；(n)三氟甲基；R4、R6、R6’和R9(a)相同或不同且独立为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基、取代的烷基、(CH2)n-链烯基、(CH2)n-炔基、(CH2)n-氰基、氨基、氨基烷氧基、苯氧基、羟基、三氟甲基、一-或二烷基氨基、一-或二烷基氨基烷氧基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯类、甲酰胺类、SO2Z、PO3Z、氨基烷酰基、氨基羰基、氨基-C3-C7-环烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基羰基；(b)相同或不同且独立为(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中每个芳基和杂芳基不被取代或至多被5个基团所取代，所述的基团选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、低级烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯类、甲酰胺、SO3Z和PO3Z；R8是(a)氢、低级烷基、取代的烷基、(CH2)n-链烯基、(CH2)n-炔基或含有3-7个原子的(CH2)n-碳环基，在所述的环原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被1个、2个或3个基团所取代，这些基团选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、乙酰氧基、一-或二烷基氨基、芳基和杂芳基组成的组；(b)(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中每个芳基或杂芳基不被取代或至多被5个基团所取代，这些基团选自卤素、羟基、低级烷基、取代的烷基、低级烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯类、甲酰胺类、SO3Z和PO3Z组成的组；且n是0-6的整数，且条件是当R2是甲基、乙基或乙酰基时，R8不是氢或C1-C3烷基。注意如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下列通式的化合物及其药物上可接受的盐、酯类、酰胺类和前体药物：＊＊＊其中Ｗ是ＮＨ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［２］是：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基、Ｃ↓ ［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、ＣＯＲ↑［４］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基和（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂环基，其中上述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个均可以不被取代或被１－５个取代基所取代，这些取代基选自：（ａ）卤素；（ｂ）氨基、烷基氨基和二烷基氨基；（ｃ）烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基和二烷基氨基烷氧基；（ｄ）苯基、取代的苯基、苯氧基和取代的苯氧基；（ｅ）羟基；（ｆ）硫代、烷硫基；（ ｇ）氰基；（ｈ）硝基；（ｉ）烷酰基、氨基烷酰基、烷基氨基烷酰基和二烷基氨基烷酰基；（ｊ）氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；（ｋ）氨基－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基羰基、烷基氨基－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基羰基和二烷基 氨基－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基羰基；（ｌ）ＣＯＺ、ＣＯ↓［２］Ｚ、ＳＯＺ、ＳＯ↓［２］Ｚ和ＰＯ↓［３］Ｚ，其中Ｚ是氢、羟基、烷氧基、ＳＯＺ、低级烷基、取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、哌啶基、取代的哌啶基、吗啉基、取代的吗啉基 、哌嗪基和取代的哌嗪基；（ｍ）含有３－７个环原子的碳环基，所述环原子中的１个或２个可以是选自Ｏ或Ｎ的杂原子且其中所述的碳环基可以被１个、２个或３个取代基所取代，这些取代基选自：（１）卤素；（２）羟基；（３）烷基、氨基烷基、烷 基和二烷基氨基烷基；（４）三氟甲基；（５）烷氧基；（６）氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基；（７）ＣＯＺ、ＣＯ↓［２］Ｚ、ＳＯＺ、ＳＯ↓［２］Ｚ或ＰＯ↓［３］Ｚ；（８）芳基；（９）杂芳基；（１０）（ＣＨ↓［２ ］）↓［ｎ］吗啉代；（１１）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］哌嗪基；（１２）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］哌啶基；（１３）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］四唑基；（ｎ）三氟甲基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［６］：（ａ）相同或不同且独立为氢、卤素、低 级烷基或低级烷氧基、取代的烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－链烯基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－炔基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－氰...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：WA丹尼，EM多布拉辛，JB克拉默，DJ麦克那玛拉，GW里卡斯特尔，HDH沙沃特尔，PL图谷德，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]