柠檬酸钙钾组合物和生产方法技术

给出了一种适用作食物增补剂以提供钾、钙和柠檬酸的组合物，以及生产所述组合物的方法，还有应用所述组合物作为食物增补剂的方法。所述组合物的施用通过提供生物可利用的钙并且同时送递碱负荷而对抗与衰老或绝经相关的骨损失。此外，所述组合物的施用可产生大为增大的尿柠檬酸，它对抗肾石形成。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
通常以食物助剂摄取矿物质成分，或者作为涉及具体医疗问题的治疗制剂，或者作为一般的营养增补剂。适用的食物增补剂是以固体或液体形式口服的柠檬酸钙的单元剂量(美国专利Nos.4,772,467、4,814,177和4,851,221；每一件专利都并入本文作参考)。口服柠檬酸钙作为营养增补剂既适当地增大了尿钙含量，又提供了生物可利用的钙。通过适当增大尿中柠檬酸的含量，柠檬酸钙的施用对抗钙肾石病(即，含钙肾石的形成)。此外，当以柠檬酸钙施用时，比以碳酸钙形式施用更容易吸收钙，即，柠檬酸钙的施用提供更易被生物利用的钙。改良的钙吸收能更有效的治疗钙缺乏病况(例如骨质疏松症)。骨质疏松症是一种这样的病况其中，受疾病侵袭的人的骨头日益变成多孔性、易碎和遭受破裂，是由于钙和其它矿物质成分的损失-这是老年人(特别是经绝后的妇女)中的常见现象。骨损失还可能与种种其它情况相关，包括由长期类固醇治疗引起的那些和某些内分泌障碍。如果不对抗，骨质疏松症或骨损失可能导致脊柱、髋骨和长骨的破裂。阻止骨破坏的某些药物可能有助于避免经绝后骨质疏松症的恶化。发现这些药物中最有效的是一类叫做“二膦酸酯”的合成化合物。业已证实，阿仑膦酸酯(alendronate，4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸)(它获得食品与药物管理局(FDA)认可而用于治疗骨质疏松症)产生瞬时的脊柱和髋骨密度的增大，以及减少脊柱破裂。然而，不知道阿仑膦酸酯的长期效果如何，而且它可能引起食管溃疡。已证实了雌激素替换疗法在对抗经绝后骨质疏松症方面的效果。但是，雌激素可能增大乳腺癌的危险性，如果间歇地施给孕酮(这是通常推荐的)，还可引起不适的副作用(例如阴道出血)。雌激素类似物可能克服雌激素的某些副作用，但引起其它副作用，例如潮热和血凝块。摄食钙有效地提供更安全和更自然的避免经绝后骨质疏松症的方法。FDA和国立卫生研究院都赞同适当摄取钙作为对抗绝经的妇女以及老年男人和妇女中出现的骨损失的方法。钙在对抗骨损失中的作用是由于它抑制甲状旁腺激素(PTH)分泌的能力，甲状旁腺激素是一种刺激骨的吸收或破坏的激素。此外，钙通过提供骨的基本成分而保证适当的矿化作用。人体中钙的平均重量百分数约为1.4％，而人体中大约99％的钙见于骨骼结构中。按照这些事实，用钙增补食物可能是预防和治疗骨质疏松症以及同其它病理(例如，慢性致腹泻综合征)相关的骨损失的一个重要环节。用钙增补食物还可能是治疗其它病况(包括甲状旁腺功能减退、肾性骨营养不良、高血压和慢性肾衰竭中的磷酸盐积累)。然而，提供钙的食物增补剂的应用具有局限性。例如，每天从增补剂摄食吸收的钙量随时间倾向于降低。此外，摄食另外的钙可能促进含钙肾石的形成。这样的肾石形成(即，钙肾石病)可能在高钙尿症患者中特别高，尤其是当因为从胃肠(GI)道吸收过多的钙引起的高钙尿症(如吸收性高钙尿症)时。施用食物钙增补剂时，其中的化学形式对于它们提供生物可利用的钙的能力与它们促进肾石形成的倾向很重要。如前所述，当口服呈柠檬酸钙形式的钙时，钙吸收量大于施用呈碳酸钙形式的钙。当施用呈柠檬酸钙形式的钙时，不但钙是生物更容易利用的，而且施用柠檬酸钙还具有温和的柠檬酸尿作用(citraturic effect)。施用呈柠檬酸钙形式的钙适当地增大了尿柠檬酸的含量，它延缓了肾石的形成(Harvey等，1985，临床内分泌学与代谢杂质，611223～25)。但是，非柠檬酸钙的增补剂具有更大的柠檬酸尿作用，这些增补剂包括(按效果递增的次序)碳酸氢钾、柠檬酸钾和柠檬酸钾镁。美国专利Nos.4,895,980、4,985,593、5,219,889和5,432,200(将每一件都并入本文作参考)涉及柠檬酸钾镁的组合物以及制备和应用柠檬酸钾镁的方法。在比较柠檬酸钾和碳酸氢钾的柠檬酸尿作用的研究中，证实了柠檬酸钾比相当量的碳酸氢钾产生更显著的柠檬酸尿含量(Sakhaee，K.等，1992，泌尿学杂质，147975～976)。虽然柠檬酸钾的柠檬酸尿作用主要基于它的送递碱负荷，但它的柠檬酸尿作用还由体内代谢中逸出的吸收柠檬酸盐的肾分泌引起。所以，口服碳酸氢钾(因为它也送递碱负荷)也具有柠檬酸尿作用，但小于柠檬酸钾的作用。送递碱负荷不但是一种引起柠檬酸尿作用的机制，而且它还反映了对抗骨损失的另外机制(Sebastian A.等，1990，新英格兰医学杂志，3301776～1781)。所以，例如可以施用柠檬酸钙不但提供柠檬酸尿作用以对抗肾石的形成，而且通过送递碱负荷独立地对抗骨损失。送递碱负荷对抗骨损失，部分地是通过补偿骨骼源提供抗食物依赖性酸产生的累积缓冲效果(Sebastian A.等，1990，新英格兰医学杂志，3301776～1781)。年龄相关性骨质量的减小似乎至少部分是由于这种累积缓冲效果的缘故。在经绝后的妇女中，例如，以足以送递碱负荷的剂量口服碳酸氢钾改良了钙和磷的平衡，并且似乎既减少骨吸收又增大骨形成的速率。作为另一个实施例，口服碳酸氢钾(但显然不是碳酸氢钠)还在健康人中减少尿钙分泌和改良钙平衡。对比碳酸氢钾与碳酸氢钠的钙平衡效果，表明单独的钾(与碳酸氢根无关)可能引起尿钙分泌的减少。因此，虽然初步就性质上来说，这些结果说明了，钾自身的补给可能通过减少尿钙分泌而具有对抗肾石形成的作用。人们认识到，基本上由钙和柠檬酸构成的食物增补剂的应用既提供钙又作为辅助益处送递少量或适中水平的碱负荷(美国专利No.4,851,221，前文已并入作参考)。然而，由于通过食物增补剂(例如柠檬酸钙)送递的碱负荷水平通常与吸收的阳离子有关，而且由于从食物增补剂(例如柠檬酸钙)吸收钙阳离子可能较少，所以，通过基本上由钙和柠檬酸构成的食物增补剂送递的碱负荷相对地很适中。此外，由于钙阳离子的吸收可能随时间减少，所以，通过基本上由钙和柠檬酸构成的食物增补剂送递的碱负荷水平也可能随时间减少。一种包含呈单一盐的柠檬酸钾镁的矿物质组合物(具有镁比钾比柠檬酸分别为1∶4∶2的摩尔比)适用作食物增补剂，它克服镁和钾的一定的肾损失，并且增大电解质的尿分泌(美国专利Nos.4,895,980、4,985,593、5,219,889和5,432,200，前文已将每一件都并入作参考)。虽然包含呈单一盐的柠檬酸钾镁的矿物质组合物送递作为食物增补剂的显著水平的碱负荷，但它不是钙源。此外，虽然所述矿物质组合物提供镁，但是，镁既不抑制PTH的分泌，又不保证骨的适当矿化。通常，镁不是钙的生理替代物。希望一种这样的矿物质组合物它适合作为食物增补剂施用，同时提供生物可利用的钙并且送递比一般水平更高的碱负荷，又对抗肾石形成。本专利技术涉及一种包含作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾的组合物，其中，所述单一化合物中的钾比钙比柠檬酸摩尔比分别是1∶1∶1或4∶1∶2。本专利技术还涉及生产呈固体形式、具有约0.8g/cc～约1.3g/cc堆积密度的组合物的方法，以及应用所述组合物作为食物增补剂例如对抗骨损失同时避免肾石形成的方法。缩写词DPD脱氧吡啶啉FDA食品与药物管理局GF肾小球滤液GI胃肠道meq毫当量mmol毫摩尔PCC柠檬酸钙钾PTH甲状旁腺激素本专利技术公开本专利技术提供了包含作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾(PCC)组合物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适用作食物增补剂以提供钾、钙和柠檬酸的组合物，所述组合物包含作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾，其中，单一化合物中的钾、钙和柠檬酸呈１∶１∶１的摩尔比。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：CYC帕克，G亚里克山德里迪斯，NB沃尔斯多夫，
申请(专利权)人：米森法玛科公司，德克萨斯大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]