用母牛分枝杆菌治疗慢性病毒感染制造技术

本发明专利技术提供了母牛分枝杆菌制剂用于生产治疗除ＨＩＶ感染以外的慢性病毒感染的药剂中的用途。慢性病毒感染包括ＨＰＶ感染，如与宫颈异常增生相关的ＨＰＶ感染，疱疹病毒感染，亚急性硬化全脑炎和肝炎病毒感染。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在病毒感染，特别是慢性病毒感染的治疗中母牛分枝杆菌的用途。
技术介绍
英国专利说明书，NO.2156673(国际专利说明书WO85/03639)叙述了包含杀死的母牛分枝杆菌细胞的免疫治疗试剂。这些试剂可用于分枝杆菌疾病的免疫治疗，特别是结核病和麻风病的免疫治疗。据报道，利用这一免疫治疗试剂能够加速众所周知的单独化学治疗难于除去的导致结核病或麻风病的存留杆菌。国际专利说明书PCT/GB85/00183(WO85/05034)叙述了用于减轻关节疾病症状和治疗或诊断的组合物，该组合物中含有作为活性成分的完整的母牛分枝杆菌生物体。据报道，母牛分枝杆菌的制剂可用于治疗各种自身免疫疾病，和尤其是关节疾病包括类风湿关节炎，关节强硬性脊椎炎或Reiter综合症。母牛分枝杆菌的其它用途在下面几个专利中有专门说明WO91/02542，其中提到了含有起源于母牛分枝杆菌，通常用于治疗缺半乳糖的IgG(即，重链上缺乏N连接的寡糖而来的末端半乳糖的IgG)的比例增加的病症的抗原性的和免疫调节性的物质的组合物，WO92/08484，其中提到利用母牛分枝杆菌治疗葡萄膜炎，WO94/06466，其中提供了起源于母牛分枝杆菌的抗原性和/或免疫调节性物质，用于生产治疗AIDS和治疗HIV阳性的无病症病人的药剂，和南非专利申请95/2644，其中涉及有望对中胚层，外胚层，内胚层起源的肿瘤，包括胸和支气管肿瘤的治疗有效的母牛分枝杆菌的免疫治疗。尽管WO92/08488进一步公开，杀死的母牛分枝杆菌的细胞可以用较为有利的方式刺激和/或修饰抗非母牛分枝杆菌内源的抗原的免疫应答，但为了方便，因此也是优选的，上面提到的治疗试剂含有母牛分枝杆菌的死细胞，最优选地是经过高压灭菌杀死的细胞。国际申请PCT/GB98/03346中论述已经获得含有冷休克治疗诱导的蛋白质的冷休克母牛分枝杆菌制剂，并且这样的制剂具有各种用途，包括但不限于如Raynaud综合症或体温过低等疾病的治疗。专利技术公开我们已经惊奇地发现用母牛分枝杆菌进行慢性病毒感染的治疗对治疗感染是有益的，因为能够稳定感染，或部分地或整个地改进临床治疗过程。母牛分枝杆菌在人或其它动物中抵抗病毒疾病的作用是惊人的，因为这一细菌抗原的作用对在较远位点感染病毒的细胞诱导应答。所以，本专利技术提供了治疗HIV感染以外的慢性病毒感染的方法，该方法包括对需要治疗的人或动物给药有效量的母牛分枝杆菌制剂。但对这些非HIV慢性病毒的作用可能与抗HIV的作用不同，因为HIV直接攻击宿主的免疫系统，而据认为宿主的免疫系统是受母牛分枝杆菌调节的。本专利技术进一步提供了母牛分枝杆菌制备物用于生产治疗HIV感染以外的慢性病毒感染的药剂的用途。专利技术的详细描述有些病毒可以进入特异的细胞，改变细胞的功能，以生产病毒蛋白质，和表达应急蛋白质，但不杀死细胞。这样，这些病毒慢慢地在感染的宿主细胞内复制，这样的感染会引起慢性病或疾病再发，并且也会产生临床损伤。所以，“慢性病毒感染”是指人或其它动物感染病毒并且在较长的时期，通常几星期，几月甚至几年内在宿主的细胞内繁殖而不危及宿主的生命。引起慢性感染并且根据本专利技术可以治疗的病毒有人乳头瘤病毒(HPV)，单纯性疱疹和其它疱疹病毒，乙型和丙型肝炎病毒以及其它肝炎病毒和麻疹病毒，所有这些病毒能够产生严重的临床症状。长期的感染最终会导致例如能致死患者的丙型肝炎病毒引起的肝癌这样的疾病。在人体内，乳头瘤病毒会引起四种不同的疣散发性疣，通常是在手上；脚上的足底疣；复合性疣，其中有在分散的大面积的皮肤上融合的赘疣，通常也包括与宫颈异常增生相关的阴部(性病疣)在内；和与子宫异常增生相关但通常没有其它损伤的乳头瘤病毒。其中前面两个通常较易治疗，自愈或局部措施就能治疗。后面两个较难治疗，通常不同程度地伴随人生命期。宫颈异常增生已知是恶性病的前兆，并且是进行子宫颈涂片的主要原因。HPV至少有75种可以区别的类型。一种损伤通常与一种类型相关，复合的损伤通常与同时感染几种不同类型的病毒有关，阴部疣和宫颈异常增生通常与16，18或31型病毒相关。根据本专利技术，这些类型，以及其它HPV亚型，例如HPV2a和HPV21的病毒是可以治疗的。单纯性疱疹病毒HSV-1引起的已知的症状是“冻疮”，这种病症一年发生几次，在颊或鼻粘膜和周围的皮肤之间的粘膜接合处有小的或溃疡性损伤。当免疫性受急性病毒感染破坏时，通常发生损伤。在小的神经末梢这些病毒会长期存在。HSV-2病毒也可能引起生殖器疱疹，其中在阴茎和包皮之间或围绕女性外阴的粘膜接合处的周围，损伤会扩展。在两种性别中，生殖器疱疹损伤有趋势比冻疮更广泛更严重。虽然一次与一次不一样，但生殖器疱疹比冻疮顽固得多。另外，在小的神经中，病毒溃疡会连续地再感染阴部区域，因此病毒就变得顽固。本专利技术提供了对HSV-1和HSV-2感染，以及其它疱疹病毒的治疗。虽然可能不是唯一的原因，但乙型和丙型肝炎病毒通常从人到人的传播媒介是血液产物。两种类型的病毒都会引起急性肝炎，但在一些人中治愈了没有后遗问题，而在另一些人中会变成慢性。慢性肝炎导致肝的慢性硬化，由于会发展成肝衰竭或恶性肝癌，肝硬化可能导致死亡。这些疾病都是不易治疗的。偶尔，麻疹病毒会在脑中慢慢地固定下来和引起循序性并且致死的称为亚急性硬化全脑炎(SSPE)的病症，这种病症还没有已知的治疗措施。按照本专利技术可以治疗的其它慢性病毒感染包括埃伯斯坦一巴病毒(EBV)，以及其它病毒，如可能与肿瘤相关的那些，或在动物的情况中的各种牲畜的病毒疾病，例如家养的宠物或农业上的重要的牲畜的那些病。可以理解的是，对感染的治疗是缓解，减轻或除去感染的症状，通过除去或减少负载的病毒等等减轻感染的严重性来延迟或阻止启动次级变化如恶性或其它形态的变化。母牛分枝杆菌制剂可以全部是或包括母牛分枝杆菌的死细胞的材料。尽管高压灭菌是优选的杀死细菌细胞的方法，例如在69kPa，115℃-125℃下处理10分钟，但例如利用辐射，例如在2.5megarads剂量的60Cobalt下，化学地，或其它方法也是可以的。高压灭菌可以比辐射产生更有效的制剂。在杀死之前，母牛分枝杆菌可能在适当的固体培养基上生长。改良的Sauton液体培养基是优选的(Boyden等人)，用琼脂固化，优选地是1.3％的琼脂。在有氧温育后，通常在32℃下10天，可以收获生物体，然后，称重并悬浮于稀释液中，可备用于给药。如果需要，在使用前，可以在4℃下储存。除了在固体培养基上生长细胞，也可以利用如在发酵罐中的液体培养基如改良的Sauton培养基(Boyden等人)。在生长的过程中，为了诱导生产冷或热休克蛋白质，可以用冷休克或热休克处理母牛分枝杆菌。适当的热休克条件包括在升高的温度下，例如37，42或45℃下生长一个时期，从10分钟到几个小时例如3个或更多个小时。冷休克处理可以是在减低的温度下例如10到25℃下处理相同的时期。稀释液可以是无热原的未缓冲的盐。优选地，稀释液可以是硼酸缓冲的，优选地含有表面活性剂如吐温80。适当的硼酸缓冲液是Na2B4O7.10H2O-3.63克，H3BO3-5.25克，NaCl-6.19克，吐温800.0005％，用蒸馏水加到1升。这些稀释液在药物学上是可接受的。通过以母牛分枝杆本文档来自技高网...

【技术保护点】
母牛分枝杆菌制剂用于制造用于治疗ＨＩＶ感染以外的慢性病毒感染的药剂的用途。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JL斯坦福，GAW罗克，CA斯坦福，
申请(专利权)人：斯坦福卢克有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]