用于制备治疗或预防非胰岛素依赖型糖尿病或肥胖的药物之化合物的用途制造技术

一种化合物在制备用于治疗或预防非胰岛素依赖型糖尿病或肥胖的药物中的用途，其中该化合物具有结构式Ⅲ，式中Ｒ↑［３］为Ｈ，甲基，乙基，苄基或正己基。ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ↓［２］）－ＨＮ－Ｎ＝ＣＲ↑［３］－ＣＯＯＨ（Ⅲ）。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相关申请本申请是1995年11月13日递交的中国专利申请95196384.8的分案申请。本专利技术提供了一种化合物在制备用于治疗或预防非胰岛素依赖型糖尿病或肥胖的药物中的用途，其中该化合物具有结构式IIIHN＝C(NH2)-HN-N＝CR3-COOH式中R3为H，甲基，乙基，苄基或正己基。
技术介绍
非胰岛素依赖型糖尿病，或NIDDM，和II型糖尿病是同义词。NIDDM病人在禁食时具有异常高的血糖浓度，而在进餐或诊断性试验(例如葡萄糖耐量试验)后，细胞对葡萄糖的摄取延迟。NIDDM的诊断基于公认的标准〔美国糖尿病协会，胰岛素依赖型(I型)糖尿病的医生指南，1988；美国糖尿病协会，非胰岛素依赖型(II型)糖尿病的医生指南，1988〕。胰岛素依赖型糖尿病，IDDM，和I型糖尿病是同义词。IDDM病人在禁食时具有异常高的血糖浓度，而在进餐或诊断性试验(例如葡萄糖耐量试验)后，细胞对葡萄糖的摄取延迟。IDDM的诊断基于公认的标准〔美国糖尿病协会，胰岛素依赖型(I型)糖尿病的医生指南，1988〕。当经口服或胃肠外给予标准剂量的萄萄糖后，血液中的葡萄糖代谢清除率低于普通人群的一般水平时，出现受损的葡萄糖耐量〔美国糖尿病协会，非胰岛素依赖型(II型)糖尿病的医生指南，1988〕。受损的葡萄糖耐量可发生于NIDDM、IDDM、妊娠糖尿病和肥胖。受损的萄萄糖耐量还可发生于不满足这些疾病的诊断标准的个体。在非糖尿病个体中，受损的葡萄糖耐量是NIDDM发展的促成因素。肥胖是一种因体内脂肪含量增加而导致体重超出关于年龄、性别、身高和体格的公认标准的情况〔Bray，肥胖，内分泌展望，2303页，多激素系统和疾病(1989)〕。公认的标准由人寿保险死亡率的经验和与身体组成有关的疾病发生率决定。发生于肥胖个体的高死亡率是由于该情况引起的疾病所造成。所述疾病包括癌症、心血管疾病、消化疾病、呼吸疾病和糖尿病。在患有慢性高血糖(例如非胰岛素依赖型糖尿病和胰岛素依赖型糖尿病)的患者中，葡萄糖依赖型蛋白质交联的速率高于标准值(Bunn，美国医学期刊(American Journal of Medicine)，Vol.70，325页，1981)，导致蛋白质三级结构的改变(Brownlee，第18章，糖尿病，279页，1990)。蛋白质的过度非酶催糖基化可导致糖尿病并发症和没有糖尿病的人的老年并发症，例如神经病、肾病、视网膜病、高血压和动脉粥样硬化(Brownlee，1990，同上)。高血糖的定义是血糖浓度超过普通人群的公认标准〔美国糖尿病协会，非胰岛素依赖型(II型)糖尿病的医生指南，1988〕。理解了这些情况之间的关系后，将有利于开发出一种治疗或预防所有这些情况的药物。公开信息在JP 54128523(CA 9275899h)中报道了可用作杀真菌剂和杀虫剂的3-(1-(氨甲基)肼基))丙酸。在Gante，化学研究期刊(J.Chem.Ber.)1968，101，1195中报道了N-(肼基亚氨基甲基)-甘氨酸的合成。在专利技术名称为“用2-亚烷基氨基胍衍生物抑制机体蛋白质的过度糖基化，用于治疗糖尿病的并发症或尤其预防牙齿染色”的美国专利5272165中记载了一些烷基化的氨基胍衍生物。在DE 4244539-A1和WO 9104-023-A中公开了精氨酸的氨基胍类似物。美国专利5132453公开了N6-(肼基亚氨基甲基)-赖氨酸可以用作氧化氮形成的抑制剂并可用于治疗高血压。EP-230-037-A公开了一些具有抗局部缺血和心脏保护活性的新的2-取代-胍衍生物。美国专利3412105公开了用作MAO抑制剂和长效降压药的β-芳基-N-胍基-(β-丙氨酸或α-羧基-β-丙氨酸)。专利技术概述本专利技术特别提供(1)结构式I或II的化合物AG-(CH2)n-CO2R1I 或 或其可药用盐，其中AG是a)N-氨基胍，b)N，N′-二氨基胍，或c)N，N′，N″-三氨胍；其中n是从1-5的整数；其中R1是a)氢，b)苯基，c)C1-5烷基，或d)C1-3烷基-苯基；并且其中R2是a)氢，b)苯基，c)C1-10烷基，或d)C1-5烷基-苯基；条件是a)在结构式I中，当n是2时，R1不为氢；b)在结构式I中，当n是1时，R1不为甲基；c)在结构式II中，当R2是乙基时，R1不为氢；d)在结构式II中，当R2是苯基时，R1不为氢；和e)在结构式I中，当n是3时，R1不为氢。(2)对易患或患有非胰岛素依赖型糖尿病的患者治疗或预防所述NIDDM的方法，包括全身给予治疗或预防NIDDM有效量的结构式III的化合物 其中R3是氢、甲基、乙基、CH2苯基或正己基。对于通式I和II，AG片段的连接是不确定的，即，与邻近碳原子的结合可以发生在AG片段的任何一个氮上。AG片段上剩余的氮为未取代的。含碳基团的碳原子含量用前缀“Ci-Cj”表示，其中i是最低碳原子数而j是最高碳原子数。含有1至10个碳原子的烷基的例子包括，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基，以及它们的其它异构体形式。可药用的酸加成盐的例子包括，乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、亚硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。结构式I-III的化合物的使用剂量在0.1和100mg/kg体重/天之间。优选的剂量为1-50mg/kg/天。可以通过口服、胃肠外、鼻内、颊、舌下、直肠内或经皮的途径给药。优选口服途径。本专利技术的新化合物由通式I和II给出。要求保护治疗NIDDM用途的已知化合物由结构式III表示。由通式I和II所表示的本专利技术的化合物中，列于表1的化合物是特别优选的，它们的优选用途是治疗NIDDM及其并发症。表2列出了一组没有被要求保护的相关化合物。列出它们是为了证明要求保护的化合物的出人意料的效果，这些化合物与要求保护的化合物非常相近，但在试验的最高剂量下仍无活性。表3列出了一组在通式I和II范围内的化合物，这些化合物在试验的最高剂量下仍无活性，从而构成了例外，如权利要求1的条件所示。表4列出了一组具体要求保护的本专利技术范围内的新化合物。它们的制备方法由第4节给出。表5列出了一组要求保护治疗NIDDM用途的已知化合物。因此，本专利技术提供了具有意外抗糖尿病特性的新的以及已知化合物。以约100-500mg/kg/天的剂量将本专利技术化合物给予KKAy小鼠，导致非胰岛素依赖型糖尿病啮齿动物模型中高血糖的部分或完全消除(特定化合物列于表4和表5中；参见Chang，Wyse，Copeland，Peterson，和Ledbetter，糖尿病(Diabetes)1985，第466页，1986)。KKAy小鼠对胰岛素是耐受的(Chang等，同上)，这些动物中非空腹血糖水平降低表明在用要求保护的化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物在制备用于治疗或预防非胰岛素依赖型糖尿病或肥胖的药物中的用途，其中该化合物具有结构式Ⅲ：ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ↓［２］）－ＨＮ－Ｎ＝ＣＲ↑［３］－ＣＯＯＨ式中Ｒ↑［３］为Ｈ，甲基，乙基，苄基或正己基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SD拉尔森，VA维兰科特，PD梅，SP坦斯，JA图克尔，MD密拉逊，HJ施霍斯塔里茨，
申请(专利权)人：比奥维特罗姆股份公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]