作为P38蛋白激酶的抑制剂的烷基氨基-取代的双环氮杂环类化合物制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）的烷基－取代的－二氢嘧啶并［４，５－ｄ］嘧啶酮衍生物，其中Ｒ↑［１］－Ｒ↑［３］，如说明书中所定义，其用作ｐ３８抑制剂；其制备方法和含有它们的药物组合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及双环氮杂环类化合物。更具体地，本专利技术涉及一些烷基氨基-取代的二氢嘧啶并嘧啶酮衍生物，其制备方法，其用途，含有它们的药物制剂及其制备方法。促分裂原活化的蛋白激酶(MAP)是通过双磷酸化活化其底物的针对脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶的家族。该激酶被包括营养和渗透应力，UV光，生长因子，内毒素和炎性因子在内的各种信号激活。一组MAP激酶是包括各种同工型(如p38α，p38β和p38γ)的p38激酶组。该p38激酶负责磷酸化和激活转录因子以及其它激酶，且其自身被物理和化学应力，促炎细胞因子和细菌脂多糖活化。更重要地，已发现p38磷酸化产物介导炎性细胞因子，包括TNF和IL-1的产生。这些细胞因子的每一个均和很多疾病状态相关。例如，TNFα是主要由活化的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。已发现其过度或失控的产生在类风湿性关节炎的发病中起致病作用。最近，发现抑制TNF的产生在治疗炎症，炎性肠病，多发性硬化和哮喘中有着广泛的应用。TNF与病毒感染有关，其中例如HIV，流感病毒，和疱疹病毒，包括单纯疱疹病毒1型(HSV-1)，单纯疱疹病毒2型(HSV-2)，举细胞病毒(CMV)，水痘-带状疱疹病毒(VZV)，EB病毒，人疱疹病毒-6(HHV-6)，人疱疹病毒-7(HHV-7)，人疱疹病毒-8(HHV-8)，假性狂犬病和鼻气管炎。类似地，IL-1通过活化的单核细胞和巨噬细胞产生，并且在包括类风湿性关节炎，发烧和骨吸收减少的许多病理学反应中起着作用。通过抑制p38激酶抑制这些细胞因子有益于控制，减少和缓解许多这些疾病。式I化合物及其前述的盐是蛋白酶抑制剂，和在体内表现出令人惊奇地有效的抗p38活性。式I化合物在低于大约10μM的水平并不表现出抗T-细胞酪氨酸激酶p56lck活性。该化合物可用于治疗促炎细胞因子如TNF和IL-1介导的疾病。在本说明书中“烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和单价烃基或3-6个碳原子的支链饱和单价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基，戊基等。＂亚烷基＂是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚 亚戊基等。＂烯基＂是指2-6个碳原子的直链单价烃基或3-6个碳原子的支链单价烃基，它们含有至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基等。＂炔基＂是指2-6个碳原子的直链单价烃基或3-6个碳原子的支链单价烃基，它们含有至少一个叁键，如乙炔基、丙炔基等。“环烷基”指3-7个环碳原子的饱和的单价环烃基。该环烷基可任选地被一个，两个或三个选自下列的取代基独立地取代烷基，任选地取代的苯基，或-C(O)R(其中R是氢，烷基，卤代烷基，氨基，单取代的氨基，二取代的氨基，羟基，烷氧基，或任选地取代的苯基)。更具体地，术语环烷基包括，例如，环丙基，环己基，苯基环己基，4-羧基环己基，2-羧酰氨环己基，2-二甲基氨基羰基环己基。“环烯基”指3-7个环碳原子的不饱和的非芳香单价环烃基。代表性的实例包括环己烯基和环戊烯基。“环烷基烷基”指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，Rb如上定义的任选地取代的环烷基，如环丙基甲基，环己基丙基，3-环己基-2-甲基丙基。＂酰基＂是指基团-C(O)R’，其中R’是烷基、卤代烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，或杂芳烷基。＂烷氧基＂，“芳氧基”，“芳烷氧基”，或“杂芳烷氧基”是指基团-OR，其中R分别是本文定义的烷基，芳基，芳烷基，或杂芳烷基，如甲氧基，苯氧基，吡啶-2-基甲氧基，苄氧基。＂卤代＂或“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。＂卤代烷基＂是指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3，并进一步包括其中所有的氢原子均被氟原子取代的烷基如全氟烷基等。＂羟基烷基＂指被一个或多个，优选一个，两个或三个羟基取代的本文定义的烷基，条件是相同的碳原子带有不多于一个的羟基。实例是2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-甲基-丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基-丁基，2，3-二羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-羟基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。因此，本文中使用的＂羟基烷基＂用于限定杂烷基的一个子集。＂单取代的氨基＂指基团-NHR，其中R是烷基，杂烷基，卤代烷基或任选地取代的环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环基，或杂环基烷基，如甲基氨基，乙基氨基，苯基氨基，苄基氨基。＂二取代的氨基＂指基团-NRR′，其中R和R′各自独立地是烷基，杂烷基，卤代烷基，环烷基或环烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环基，或杂环基烷基，或R和R′及其相连的氮原子一起形成杂环基环。代表性实例包括，但不限于二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)氨基，哌嗪-1-基。＂芳基＂是6-10个环原子的一价单环或双环芳烃基，其独立地被一个或多个取代基，优选地一个，两个或三个取代基取代，该取代基选自烷基，卤代烷基，杂烷基，卤素，硝基，氰基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，环烷基，任选地取代的苯基，杂芳基，卤代烷氧基，任选地取代的苯氧基，任选地取代的杂芳基氧基，-COR(其中R是烷基或任选地取代的苯基)，-(CR′R″)n-COOR(其中n是整数0-5，R′和R″独立地是氢或烷基，和R是氢，烷基，任选地取代的环烷基或任选地取代的环烷基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是整数0-5，R′和R″独立地是氢或烷基，和Ra和Rb各自独立地是氢，烷基，任选地取代的环烷基或任选地取代的环烷基烷基，或Ra和Rb及其连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环基环)。实例包括苯基，1-萘基，和2-萘基，及其衍生物。＂芳烷基＂是-RaRb，其中Ra是亚烷基和Rb是如上定义的任选地取代的芳基，如苄基，苯基乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。＂芳烯基＂是-RaRb，其中Ra是亚烯基和Rb是如上定义的芳基，如3-苯基-2-丙烯基等。＂芳基杂烷基＂是-RaRb，其中Ra是亚杂烷基和Rb是如上定义的芳基，如2-羟基-2-苯基乙基，2-羟基-1-羟基甲基-2-苯基乙基等。＂任选地取代的苯基＂是苯基环，其任选地被一个或多个取代基，优选地一个，或两个取代基独立地取代，该取代基选自烷基，卤代烷基，杂烷基，卤代，硝基，氰基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，环烷基，环烷基烷基，-COR(其中R是烷基或任选地取代的苯基，-(C R′R″)n-COOR(其中n是整数0-5，R′和R″独立地是氢或烷基，和R是氢，烷基，环烷基或环烷基烷基)，或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是整数0-5，R′和R″独立地是氢或烷基，和Ra和Rb各自独立地是氢，烷基，环烷基或环烷基烷基，或Ra和Rb及其相连的的氮原子一起形成杂环基环)。＂杂芳基＂是5-12个环原子的单价单环或双环基团，其具有至少一个含有一个，两个或三个选自N，O，或S的环杂原子，而其余环原子是C的芳香环，需要理解杂芳基的连接点在芳香环上。该杂芳基环是独立地被一个或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，选自式Ⅰ所代表的化合物所组成的组：＊＊＊（Ⅰ）其中下标ｎ代表０－３的整数；Ｒ↑［１］是氢，烷基，烯基，炔基，烷基羰基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，环烷基烯基，环烷基炔基，和芳烷基；每个Ｒ↑［２］独立地是烷基，卤素，杂烷基或烯基；和Ｒ↑［３］是杂烷基，杂烯基，杂炔基，杂烷基羰基，杂取代的环烷基，杂取代的环烷基烷基，杂取代的环烷基烯基，杂取代的环烷基炔基，杂烷基取代的环烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基杂烷基，杂芳基杂烷基，－（亚烷基）－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３１］，或－（杂亚烷基）－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３１］；其中：Ｒ↑［３１］是烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，二取代的氨基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，和杂芳烷基；及其药用盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯帕特里克邓恩，戴维迈克尔戈尔茨坦，威廉哈里斯，伊恩爱德华戴维史密斯，特蕾莎罗莎韦尔奇，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[]