αLβ2介导细胞粘连抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
专利
本专利技术涉及小分子化合物，它们是有效的αLβ2介导细胞粘连抑制剂，可用于炎性疾病的治疗。相关技术的说明整连蛋白家族的蛋白质是杂二聚的受体，它们在所有细胞类型上被表达，介导细胞与细胞的结合和细胞与细胞外基质的粘连。β2(CD18)整连蛋白亚族由3个成员组成，即αLβ2整连蛋白(LFA-1，CD11a/CD18)、αMβ2整连蛋白(Mac-1，CD11b/CD18)和gp 150 β2整连蛋白(αXβ2整连蛋白，CD11c/CD18)，它们主要在白细胞上被表达(Sanchez-Madrid等，J.Exp.Med.(实验医学杂志)，158，1785-1803(1983))。αLβ2整连蛋白主要见于T和B淋巴细胞，而αMβ2整连蛋白存在于活化嗜中性白细胞、NK细胞和有些骨髓细胞。αLβ2整连蛋白与细胞内粘连分子ICAM-1、2和3结合，这些分子见于多种细胞类型，例如血管内皮细胞、树状细胞、上皮细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞(Dustin等，J.Immunology(免疫学杂志)，137，245-254(1986))。最近，已有证据表明αLβ2整连蛋白与ICAM-4和一种新颖的配体结合，该配体在端脑中被表达。已经显示α链的I结构域是关于其配体的主要识别部位。αLβ2整连蛋白与ICAM-1的粘连是T淋巴细胞对抗原的免疫应答性、淋巴细胞返回与循环和细胞向炎症部位迁移所必要的(Springer，Ann.Rev.Physiol.(生理学年评)，57，827(1995))。在若干不同的炎性疾病动物模型中都显示了αLβ2整连蛋白在介导炎性事件中的决定性作用，其中抗αLβ2整连蛋白或ICAM-1抗体显著抑制治疗终点的发展(Rothlein等，Kidney International(国际肾脏学)，41，617(1992)；Iigo等，J.Immunology(免疫学杂志)，147，4167(1991)；Bennet等，J.Pharmacol.and Exp.Therapeutics(药理学与实验治疗学杂志)，280，988(1997))。β2整连蛋白亚族还被认为在若干类型炎性疾病过程中扮演关键角色，它们与ICAM发生相互作用。证明β2整连蛋白在介导炎性反应中的重要性的证据是，抗β2整连蛋白或ICAM-1单克隆抗体显著抑制体外跨内皮移行(Smith，Can.J.Physiol.Pharmacol.(加拿大生理学与药理学杂志)，71，76(1993))。此外，αLβ2整连蛋白的阻断已经显示抑制嗜中性白细胞注入几乎每个系统，包括皮肤、腹膜、滑膜、肺脏、肾脏和心脏。作为主要的β2整连蛋白配体之一，预期ICAM-1的阻断也将抑制炎性反应(Albelda等，The FASEB Journal(美国实验生物学会联合会会志)，8，504(1994))。而且，已经显示抗αLβ2整连蛋白抗体抑制移植术后排斥。WO94/04188公开了抗αLβ2整连蛋白单克隆抗体用于所有移植术的用途，包括移植物对宿主或宿主对移植物的疾病。专利技术概述本专利技术涉及式(I)化合物 其中A是＝C(Z1)-或＝N-；B是-C(R1)(R2)-、-CH＝CH-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-N(R3)-、-N(COR41)-、-N(CSR41)-、-N(SO2R5)-、-N(R3)CO-、-N(COR41)CO-、-N(CSR41)CO-或-N(SO2R5)CO-；K是-CH2-、-CH(OH)-、-C(＝O)-或-CF2-；M是单键、-(CH2)p-、-C(＝O)-或-NH-；W是下列基团之一 X和Y独立地是H、卤素、NO2、CN、C1-6烷硫基、NR3R6、可选被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、COR42、可以被取代的芳基、或可以被取代的杂芳基；Z和Z1独立地是H、OH、卤素、NO2、CF3、NR3R6、NHCOR41、可选被羧基、C1-6烷氧羰基或苯基取代的C1-6烷氧基、或COR42；P和Q独立地是O或S；R是芳基或杂芳基，并且各自可以被选自下列的基团取代1)卤素，2)OH，3)CN，4)C1-6烷基，可选地被选自下列的基团取代a)卤素，b)OR6，c)COR41，d)可以被取代的芳基，或e)NR3R6，5)C1-6烷氧基，可选地被选自下列的基团取代a)卤素，b)NR3R6，c)可以被取代的芳基，d)可以被取代的杂芳基，和e)非芳族杂环基，6)NO2，7)NR3R6，8)NHCOR41，9)NHSO2R5，10)COR42，11)C(＝NH)NH2，12)CONHOH，13)可以被卤素取代的C1-6烷硫基，14)可以被卤素取代的C1-6烷基亚磺酰基，15)可以被卤素取代的C1-6烷基磺酰基，16)C1-3亚烷二氧基，可选地被下列基团取代a)C1-6烷基，b)卤素，c)可以被取代的芳基，或d)可以被取代的杂芳基，17)-C(＝O)-(天然α-氨基酸残基)，其中所述天然α-氨基酸残基可以被C1-6烷基酯化，18)可以被取代的芳基，和19)可以被取代的杂芳基；R1和R2独立地是H、卤素、OR3、OCOR5、SO2R5、NR3R6、NR6COR41、NR6CSR41、NR6SO2R5、OCONR3R3、N3、可以被取代的C1-6烷基、CN、COR42、可以被取代的芳基、或可以被取代的杂芳基；或者R1和R2彼此在其末端结合构成氧代、C2-3亚烷二氧基、或被羧基、C1-6烷氧羰基或CONRaRb取代的亚甲基；Ra和Rb彼此在其末端结合与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，其中所述3-7元环可以包括另外的杂原子，例如氧、氮和硫，并且可以被C1-6烷基、氧代、羟基、C1-6烷氧基或NR6R6取代；R3是H、可以被取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、或非芳族杂环基；R41是可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C1-6烷氧基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的非芳族杂环基、C3-6环烷基、或NR3R6；R42是H、OH、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C1-6烷氧基、可以被取代的芳基、NR3R6、或可以被取代的非芳族杂环基；R5是可以被取代的C1-6烷基、或可以被取代的芳基；R6是H或可以被取代的C1-6烷基；m是0、1、2或3；n是0、1或2；o是1或2；p是1或2；或其药学上可接受的盐。专利技术的详细说明本专利技术的所需化合物可以存在基于其不对称原子的旋光异构体形式，本专利技术也包括这些旋光异构体及其混合物。在本专利技术的实施方式中，键的立体构型不必是固定的。本专利技术化合物可以是具有唯一构型的化合物或具有若干不同构型的混合物。上式(I)中，“芳基”可以是单-、二-或三-环的芳基，例如苯基、萘基、蒽基、芴基。上式(I)中，“杂芳基”可以是含有杂原子的单-、二-或三-环芳基。杂芳基的实例可以是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、二氢吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、异吲哚基、嘌呤基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）或其药学上可接受的盐；其中Ａ是＝Ｃ（Ｚ↑［１］）－或＝Ｎ－；Ｂ是１）－Ｃ（Ｒ↑［１］）（Ｒ↑［２］）－，２）－ＣＨ＝ＣＨ－，３）－Ｓ－，４）－ＳＯ－，５）－ＳＯ↓［２］－，６）－Ｏ－，７）－Ｎ（Ｒ↑［３］）－，８）－Ｎ（ＣＯＲ↑［４１］）－，９）－Ｎ（ＣＳＲ↑［４１］）－，１０）－Ｎ（ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］）－，１１）－Ｎ（Ｒ↑［３］）ＣＯ－，１２）－Ｎ（ＣＯＲ↑［４１］）ＣＯ－，１３）－Ｎ（ＣＳＲ↑［４１］）ＣＯ－，或１４）－Ｎ（ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］）ＣＯ－；Ｋ是－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－或－ＣＦ↓［２］－；Ｍ是单键、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－、－Ｃ（＝Ｏ）－或－ＮＨ－；Ｗ是下列基团之一：＊＊＊Ｘ和Ｙ独立地是１）Ｈ，２）卤素，３）ＮＯ↓［２］，４）ＣＮ，５）Ｃ↓［１－６］烷硫基，６）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［６］，７）可选被卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基，８）Ｃ↓［１－６］烷氧基，９）ＣＯＲ↑［４２］，１０）可以被取代的芳基，或１１）可以被取代的杂芳基；Ｚ和Ｚ↑［１］独立地是１）Ｈ，２）ＯＨ，３）卤素，４）ＮＯ↓［２］，５）ＣＦ↓［３］，６）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［６］，７）ＮＨＣＯＲ↑［４１］，８）Ｃ↓［１－６］烷氧基，可选地被下列基团取代：ａ）羧基，ｂ）Ｃ↓［１－６］烷氧羰基，或ｃ）苯基，或９）ＣＯＲ↑［４２］；Ｐ和Ｑ独立地是Ｏ或Ｓ；Ｒ是芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基可以被选自下列的基团取代：１）卤素，２）ＯＨ，３）ＣＮ，４）Ｃ↓［１－６］烷基，可选地被选自下列的基团取代：ａ）卤素，ｂ）ＯＲ↑［６］，ｃ）ＣＯＲ↑［４１］，ｄ）可以被取代的芳基，或ｅ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［６］，５）Ｃ↓［１－６］烷氧基，可选地被选自下列的基团取代：ａ）卤素，ｂ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［６］，ｃ）可以被取代的芳基，ｄ）可以被取代的杂芳基，和ｅ）非芳族杂环基，６）ＮＯ↓［２］，７）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［６］，８）ＮＨＣＯＲ↑［４１］，９）ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］，１０）ＣＯＲ↑［４２］，１１）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］，１２）ＣＯＮＨＯＨ，１３）可以被卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷硫基，１４）可以被卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷…。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：I瑟卡，M莫宁斯塔，P福斯，N史密斯，BR逖戈顿，RC戈里菲斯，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[]