9-取代的鸟嘌呤衍生物的合成和应用方法技术

本发明专利技术涉及９－取代鸟嘌呤衍生物，其中鸟嘌呤部分通过甲酰胺键与另一生理或药理活性的部分连接。在所述的鸟嘌呤部分和甲酰胺连接基团之间的碳原子数目通常为１－６个。在一些情况中，所述的活性部分可以在与鸟嘌呤通过甲酰胺连接体相连的部分中具有不同长度的碳链。许多不同的活性部分可以与鸟嘌呤部分连接。本发明专利技术还涉及含有所述９－取代鸟嘌呤衍生物的药物组合物和所述９－取代鸟嘌呤衍生物的应用方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及9-取代的鸟嘌呤衍生物。更加具体地，本专利技术涉及双功能化合物9-取代鸟嘌呤衍生物，其中鸟嘌呤共价连接于具有生理或生物活性的另一部分上。
技术介绍
对治疗用和生理活性的化合物进行修饰以改变或提高其功能特性是所属
公知的。通常，现有技术旨在制备载体结合的药物(carrier-bound drug)，其中载体分子具有选择性的物理性质，例如提高的水溶性，并以化学方式与生物活性化合物相连。譬如，Jacobson及其同事业已开发出被称为“功能同类物(functionalcongener)”的方法来设计载体结合药物(K.A.Jacobson，腺苷受体(Adenosine Receptors(D.M.F.Cooper & C.Londos，编辑，Receptor Biochemistry和Methodology，J.C.Venter，L.C.Harrison，编辑，Alan R.LissNew York，1988)，pp.111-26)。这种方法包括以保持该药物结合特异性受体位点的能力的方式对确定的药物在非敏感位置进行修饰。为了制备化学官能化的药物同类物，他们通过鉴定化学官能团来修饰药物分子，所述的化学官能团随后可以共价附着于(attached to)载体分子。由此产生一种双功能团分子，其中一个部分(所谓的＂药效基团＂)主导其生物活性，而第二部分或载体，赋予其选择性物理特性，例如增强受体的附着作用或水溶性。采用这样的方法，用儿茶酚胺类、腺苷受体激动剂和拮抗剂以及毒蕈硷剂制备功能同类化合物。然而，在对生物学机理的理解中，譬如解释选择性配体与受体的结合及其在看似不同的生理系统如心血管系统、中枢神经系统和免疫系统中的相关机能中，新近的进展激发了发现设计生物活性化合物的其他方法的努力，所述的生物活性化合物具有选择性治疗或调控上述看似不同的化学体系的特性，同时没有严重的能力丧失性(disabling)副作用。譬如，业已在心血管系统、中枢神经系统和免疫系统中发现了腺苷受体。于是，起初认为，腺苷类似物的开发将有效调节或改变与其相关的生物活性。然而，腺苷受体的广泛分布会在原本无关的生物系统中产生严重和能力丧失性副作用，由此明显降低腺苷类似物的治疗有效性同样地，迄今已发现哺乳动物免疫系统和哺乳动物神经系统之间存在相互关系。在过去的数十年内，许多研究人员更加详细地全面了解哺乳动物免疫系统及其在维持全身健康中的重要性。近年来，神经系统的研究同样更加详尽。由于在这些看似独立的研究领域中开发出越来越多的信息，这两个生理系统之间开始出现许多近似的机能类似性。譬如，两个系统皆与信息的存储有关联，并且可以利用可溶性化学物质来传递细胞间的信号。此外，多种天然固有的物质如激素或递质均于两个系统的细胞上表现为活性。更加明显的是，两个系统之间的一些共同机能是基于神经细胞和免疫细胞两者表面上的相似化学结构或标记物。最近发现，被AIDS病毒作为靶向的CD4受体同时存在于T4淋巴细胞上和神经元上，这是神经系统和免疫系统之间密切关联的一个非常生动的实例。进一步横越免疫学和神经病学领域之间的经典屏障的是，在阿尔茨海默病研究的最新发展中涉及免疫组分，其可以存在于这种神经障碍中。迄今业已提出，在阿尔茨海默病中发现的缺损的解剖学和生物化学特异性应该解释为在脑血管自身上的免疫发病，并且神经元、神经胶质或突触成分的继发性参与导致老年斑的形成，或与特异性神经元、神经胶质或突触成分的免疫发病有关的血管的免疫介导性危害(S.H.Appel，Neurobiol.Aging 7512(1986))。此外，在老龄人群中改变的抑制细胞机能(altered suppressorcell function)也提供了神经障碍中有关免疫学部分的间接证据，特别是在阿尔茨海默病中(MacDonald等，Clin.Exp.Immunol.49123-128(1982)；A.E.Miller，Ann.Neurol.10506-510(1981)；K.Stefansson Clinical Neurology of Aging(M.L.Albert，ed.，Oxford University Press，Oxford，(1984)，pp.76-94)，提供间接证据的还有，在患有阿尔茨海默病的大家族中牵涉到染色体6的HLA区和染色体14的GM基因位点(L.R.Weitkamp，Am.J.Hum.Genet.35443-53(1983))，以及唐氏综合征中改变了的免疫参数，该病的症状类似于阿尔茨海默病型的老年性痴呆(SDAT)。神经免疫学的初始领域中的科学家假设，可以在免疫系统的细胞(例如外周血液免疫细胞)的平行缺陷或缺失和受体并行地观察到脑细胞(神经元)的缺陷和机能。这个假设已为最近揭示的神经元中HIV感染证实。这个神经免疫学理论产生了深远的影响，因为以往几乎所有神经精神性障碍主要归因于例如遗传素质、心理态度和/或自然环境的抵抗力等因素，而不是细胞机能的缺陷或缺失。同样地，由于免疫系统牵涉由感染和癌症至变性性疾病(如阿尔茨海默病、关节炎和衰老)的多种疾病，以前没有认识到其与认知机能的关系。由于仅仅是在最近才认识到这些不同生理系统之间的相互关系，而现有技术的医学治疗和药剂却几乎只集中于治疗一种独立的系统。所以，业已开发治疗或调节心血管系统或免疫系统或中枢神经系统的药物组合物，旨在避免在目前了解的有关生理系统中的不良相互关系。在药学和医学领域中人们已经为单独治疗和/或调节免疫系统作出了极大的最新努力。所属领域业已公开了许多免疫调节和抗病毒药物，例如Simon等的欧洲专利申请0126813、Simon等的U.S.专利No.4,221,909、Kraska的U.S.专利4,211,794和Giner-Sorolla的U.S.专利No.4,221,910。与直接攻击或破坏侵入生物如细菌的抗生素不同的是，免疫调节剂，特别是免疫增强剂协助支持机体自身的抗感染作用的防御机理。免疫调节剂使被抑制的免疫机能复原，或者是抑制过度免疫机能。虽然AIDS流行病吸引了免疫系统缺陷和缺失研究中的大部分资源和注意力，但除了在神经元组织中最新发现HIV感染之外，只有少量的研究涉及多功能药用化合物的开发，例如神经免疫性药物或其他功能上表现出相关且协同治疗活性的化合物，例如免疫调节并且具有心血管活性的化合物，或免疫调节同时具有抗微生物活性的化合物。所以，人们需要双功能并可以与不同细胞种类的表面上的多种受体相互作用的化合物。还特别需要通过血脑屏障的化合物，使上述化合物可以在中枢神经系统产生活性，例如用于疾病如阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(Lou Gehrig疾病)，和其他神经变性性疾病。许多此类化合物及其合成方法公开在Glasky的U.S.专利No.5,091,432，在此引入作为参考。这包括许多穿过血脑屏障的双功能化合物，特别是4-羧基苯基-3-(6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。在双功能化合物的开发中，特别令人感兴趣的是活性部分之一为鸟嘌呤类似物的化合物。鸟嘌呤类似物参与神经组织中许多生物化学反应的调节。特别是，鸟嘌呤类似物在Gs蛋白的作用下介导腺苷酸环化酶的激活。此外，其他结合鸟嘌呤类似物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的９－取代鸟嘌呤衍生物，其中ｎ是１－６的整数，＊＊＊ （Ⅰ）Ｒ↓［１］选自Ｈ、ＣＯＯＨ或ＣＯＯＷ↓［１］，其中Ｗ↓［１］是低级烷基、氨基或低级烷基氨基，和Ｒ↓［２］选自Ｈ或ＯＨ。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A格拉斯基，
申请(专利权)人：新疗法公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]