使用噻唑烷二酮防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病的发作制造技术

公开了使用噻唑烷二酮衍生物及有关的抗高血糖剂治疗葡萄糖耐量降低的患者的新方法，以便防止或延缓这些患者中非胰岛素依赖性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）的发作。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一些能用来治疗葡萄糖耐量降低从而防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)发作的化合物。更具体地说，本专利技术在一项实施方案中涉及对患者施用某些已知的噻唑烷二酮衍生物和有关的抗高血糖剂，它们能降低空腹胰岛素浓度并使人体恢复正常的葡萄糖耐量，从而防止或延缓NIDDM或由它造成的并发症的发作。
技术介绍
糖尿病是世界范围最流行的慢性病症之一，患者及其家庭以及社会都承受了相当大的个人及财政负担。存在着不同类型的糖尿病，它们的病因及病原体各异。例如，糖尿病是一种以高血糖和糖尿为特征的碳水化合物代谢障碍，是由胰岛素产生或利用不足造成的。糖尿病常常由某些处于危险中的群体发生，一种这样的群体是葡萄糖耐量降低(IGT)的个体。葡萄糖耐量降低是处在症状明显的非胰岛素依赖性糖尿病和正常葡萄糖耐量之间的一种中间状态，其中，在用饭后2小时血浆葡萄糖浓度法测定时，受侵袭的患者饭后葡萄糖响应反常。这种IGT群体发展成一定形式的糖尿病，尤其是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。NIDDM也称作II型糖尿病，它是主要发生在下述成年人中的一种糖尿病，他们能产生足够使用的胰岛素，但是在外周组织内受胰岛素调节的葡萄糖的利用与代谢方面存在缺陷。已经表明，对于某些患糖尿病的人，一种遗传因素造成胰岛素和/或胰岛素受体以及/或胰岛素调节的信号转导因子的基因编码变异，从而造成无效的胰岛素和/或胰岛素调节的作用，削弱了葡萄糖的利用或代谢。患有葡萄糖耐量降低的群体以每年5-10％病例的速度发展成NIDDM。如果不治疗NIDDM，会由于心血管病而造成死亡，也会造成其它的糖尿病并发病，包括视网膜病、肾病和末梢神经病。多年以来对NIDDM的治疗都涉及旨在降低血糖的节食和锻炼相结合的计划。或者是，用口服低血糖剂(例如单独使用磺酰脲或与注射胰岛素相结合)来治疗NIDDM。近来，α-葡萄苷酶抑制剂(例如阿卡糖)显示出在降低饭后血中葡萄糖上升方面有效(Lefevre，et al.，Drugs1992；4429-38)。在欧洲和加拿大，主要用于肥胖性糖尿病的另一种治疗药物是一种双胍化合物二甲双胍。总之，需要一种治疗患葡萄糖耐量降低的患者的方法，以便防止或延缓NIDDM的发作，从而使处在NIDDM危险中的患者减轻症状、改进生活质量、防止急性和慢性并发症、降低死亡率和治疗伴发的疾病。本专利技术所述的使用所公开的化合物治疗患有葡萄糖耐量降低的患者以防止或延缓NIDDM发生的方法符合这些目标。适合用来实施本专利技术的化合物和制造这些化合物的方法是已知的。这些化合物中有一些公开在下述专利中WO 91/07107；WO92/02520；WO 94/01433；WO 89/08651；日本专利公开69383/92；美国专利4,287,200；4,340,605；4,438,141；4,444,779；4,461,902；4,572,912；4,687,777；4,703,052；4,725,610；4,873,255；4,897,393；4,897,405；4,918,091；4,948,900；5,002,953；5,061,717；5,120,754；5,132,317；5,194,443；5,223,522；5,232,925；和5,260,445。这些专利中公开的活性化合物可作为治疗药剂用来治疗糖尿病、高血糖、高血胆固醇和高血脂。这些专利的公开内容，特别是其中公开的活性化合物及其制备方法，在本文中引用作为参考。根据本专利技术，这些化合物可以用来治疗葡萄糖耐量降低(IGT)以便防止或延缓NIDDM及由其造成的并发症的发作。在上述专利文献中未提到使用本申请中确定的化合物来治疗患有葡萄糖耐量降低的患者以便防止或延缓NIDDM及由它造成的并发症的发作。
技术实现思路
本专利技术提供了一种治疗葡萄糖耐量降低以便防止或延缓NIDDM发作的方法。已知葡萄糖耐量降低的患者的NIDDM发展速度比葡萄糖耐量正常的人要快得多(Saad等，New Engl.J.Med.1988；3191500-6)。如果葡萄糖耐量降低能够恢复正常，则这类患者中NIDDM的进展可以延缓或者防止。可用于实施本专利技术的化合物能降低空腹胰岛素浓度，改进胰岛素敏感度和使很多个体的葡萄糖耐量回到正常范围。作为具有上述作用(在恢复葡萄糖耐量方面)的药物，化学式如下的化合物可用于人体的预防性治疗，以便防止或延缓NIDDM的发作。因此，本专利技术是式I化合物及其可药用盐的应用。 其中R1和R2相同或不同，各自代表氢原子或C1-C5烷基；R3代表氢原子、C1-C6脂酰基、脂环族酰基、芳酰基、杂环酰基、芳代脂酰基、(C1-C6烷氧基)羰基或芳代烷氧基羰基；R4和R5相同或不同，各代表氢原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基，或者R4和R5一起代表一个C1-C4亚烷二氧基；n是1、2或3；W代表-CH2-、 或CH-OR6基(其中R6代表对R3定义的任何一个原子或基团，可以与R3相同或不同)；Y和Z相同或不同，各代表氧原子或一个亚氨基(＝NH)。本专利技术还是式II化合物或其可药用盐的应用 其中R11是取代的或未取代的烷基、烷氧基、环烷基、苯基烷基、苯基、芳酰基、含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环基，或是化学式如下的基团 其中R13和R14相同或不同，各代表低级烷基，或者R13与R14彼此直接地或者以被选自氮、氧和硫的杂原子所间断的方式结合成一个5元或6元环；其中R12代表一个键或者低级亚烷基；L1和L2相同或不同，各自为氢或低级烷基，或者L1和L2相结合，形成一个亚烷基。本专利技术还是式III化合物及其可药用盐的应用 其中R15和R16各自独立地代表氢、含1到6个碳原子的低级烷基、含1到6个碳原子的烷氧基、卤素、乙炔基、腈基、甲硫基、三氟甲基、乙烯基、硝基或卤素取代的苄氧基；n是0到4。本专利技术还涉及式IV化合物及其可药用的阳离子盐和酸加成盐(当化合物中含碱性氮时)的应用 其中虚线代表一个键或没有键； V是-CH＝CH-，-N＝CH-，-CH＝N-或S；D是CH2、CHOH、CO、C＝NOR17或CH＝CH；X是S、O、NR18、-CH＝N或-N＝CH；Y是CH或N；Z是氢、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或用以下的相同或不同基团单取代或双取代的苯基(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、氟、氯或溴；Z1是氢或(C1-C3)烷基；R17和R18各自独立地代表氢或甲基；n是1、2或3。本专利技术还涉及式V化合物、它的可药用的阳离子盐或可药用的酸加成盐(当A或B是N时)的应用 其中虚线代表一个键或没有键；A和B各自独立地代表CH或N，条件是，当A或B是N时，另一个是CH；X1是S、SO、SO2、CH2、CHOH或CO；n是0或1；Y1是CHR20或R21，条件是，当n为1和Y1为NR21时，X1是SO2或CO；Z2是CHR22、CH2CH2、CH＝CH、 OCH2、SCH2、SOCH2或SO2CH2；R19、R20、R21和R22各自独立地为氢或甲基；X2和X3各自独立地代表氢、甲基、三氟甲基、苯基、苄基、羟基、甲氧基、苯氧基、苄氧基、溴、氯或氟。本专利技术还涉及式IV化合物或其可药用本文档来自技高网...

【技术保护点】
定义如下的式（Ⅸ）化合物或其互变异构形式和／或可药用盐和／或可药用的溶剂化物在制造用于治疗葡萄糖耐量降低以便防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病发作的药物中的应用： Ａ↓［５］－Ｘ↓［６］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｙ↓［２］－＊－ＣＨ↓［２］－＊ （Ⅸ） 其中： Ａ↓［５］代表一个取代或未取代的芳香杂环基； Ａ↓［６］代表一个总计有最多５个取代基的苯环； Ｘ↓［６］代表Ｏ、Ｓ或ＮＲ↓［３２］，其中Ｒ↓［３２］代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基，其中的芳基部分可以是取代的或未取代的，或取代或未取代的芳基； Ｙ↓［２］代表Ｏ或Ｓ； Ｒ↓［３１］代表氢、烷基、芳烷基或芳基； ｎ代表从２到６的整数。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J奥列夫斯基，T安东努齐，D罗克伍德，R诺里斯，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]