用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法技术

本发明专利技术涉及用于生产在此之前未能获得的取代四环素化合物的新的化学，其呈现明显的抗菌活性。在形成用所需的有机取代基取代的四环素化合物的条件下，在此公开的方法使用基于活性四环素的前体化合物、活性有机取代基前体和过渡金属催化剂。在本发明专利技术一个实施方案中，在形成用有机取代基取代的四环素化合物的条件下，在过渡金属催化剂例如氯化钯存在下，通过使基于活性四环素的前体化合物例如芳烃四环素重氮盐和活性有机取代基前体例如烯烃、取代烯烃、乙烯基单体、芳族和杂芳族结合，可制备取代四环素化合物。这样的化合物可任选作为制备其它化合物的中间体起作用，例如在取代基上氢化不饱和基团。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相关申请本申请涉及1999年9月14日递交的同时待审的U.S.临时申请60/154,701号和2000年9月12日递交的Attorney Docket的U.S.临时申请第PKZ-018-2号，两者全部内容通过引用结合到本文中。在历史上，在它们初步开发和引入后不久，不考虑具体的制剂或化学结构，药理学发现四环素对立克次体、多种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌高度有效，且这些药物对性病性淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎和鹦鹉热起作用。因此，四环素称作“广谱”抗生素。随着它们的体外抗微生物活性、实验性感染的有效性和药理性质的随后的确立，四环素作为一类药物迅速广泛地用于治疗目的。然而，四环素广泛用于严重的和轻微的两类疾患和疾病直接导致出现对这些抗生素的耐药性，甚至在高度易感的共栖和病原菌种两类中出现-例如肺炎球菌和沙门氏菌属。耐四环素有机体的出现已导致使用四环素和四环素类似物组合物作为抗生素的选择普遍降低。在另一个实施方案中，本专利技术涉及活性四环素化学复合物，所述复合物包括基于活性四环素的前体化合物和形成化学中间体的过渡金属催化剂，化学中间体可有利地用于本专利技术方法中。在另一个实施方案中，公开了取代四环素类似物，其中在所需的位置例如7、9、13位上的取代基(在此指“Z”)与-C-C-键连接，并且其中取代基包括芳族或杂芳族部分。取代基也可包括与-C-C-键相邻的-C＝C-键，例如 其中R2和R3每一个独立为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基，或R2和R3一起形成环上具有5-15个原子的取代或未取代的碳环或杂环。在此公开的方法和化学中间体涉及新的取代四环素类化合物和治疗方法和包含这样化合物的药用组合物。本专利技术的方法包括通过包含在所需的位置上形成活性中间体(在一个优选实施方案中包含四环素芳烃重氮盐)和在过渡金属催化剂存在下将活性化合物例如含有π键的化合物加成到该位置的方法在基本的四环素的环结构上提供上述的Z取代基。可就地形成活性中间体。在一个有利的实施方案中，这样的取代基被提供到基本的四环素环结构的D环上，例如7和/或9位。在另一个有利的实施方案中，这样的取代度可发生在13位上。在该领域中，到现在为止这样的合成流程是新的，并且有利于在所需的位置上的不同的和/或在此之前复合的(complex)取代基团的直接取代。本专利技术化合物对易感的微生物有活性，包括四环素敏感菌以及四环素耐药菌。对抑制四环素耐药的大肠杆菌(E.colis)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)和粪肠球菌(E.faecalis)菌株例如大肠杆菌pHCM1、金黄色葡萄球菌RN4250和粪肠球菌pMV158，本专利技术特别优选的化合物呈现大约10μg/mL或更小的24小时最小抑制浓度(MIC)值，更优选为大约1μg/mL或更小。本专利技术的优选化合物也包括对抑制四环素敏感的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和粪肠球菌菌株例如大肠杆菌D31m4、金黄色葡萄球菌RN450和粪肠球菌ATCC9790呈现这样MIC值的那些化合物。本专利技术提供对抗易感的微生物例如细菌、真菌、立克次体、寄生虫等和与这样的微生物有关的疾病的治疗方法。这些治疗方法通常包括给予患有或对易感微生物例如细菌、真菌、立克次体等的感染易感的活体对象(living subject)治疗有效量的一种或更多种本专利技术化合物。适宜的接受治疗的对象包括动物，特别是哺乳动物例如人，或植物。也提供包含一种或更多种本专利技术化合物和适宜的载体的药用组合物。专利技术详述通过参照以下概述的定义将更充分地说明本专利技术。“四环素”或“四环素类”打算包括四环素和其它的的四环素族成员，例如土霉素、金霉素、地美环素、多西环素、四环林、米诺环素、罗利环素、赖甲环素、山环素、美他环素、阿哌环素、氯莫环素、胍甲环素、甲葡环素、mepylcycline、青哌环素、匹哌环素、乙莫环素、培莫环素等以及在本专利技术背景中值得提到的具有特征性的并四苯A-B-C-D环结构的其它四环素化合物。另外，如在以上结构式指明的那样，在此涉及的编号的四环素环的位置是相同的。“基于活性四环素的前体化合物”或“基于RT的前体化合物”包括在四环素环结构上，例如在7、9或13位上具有活性位置的四环素，以便可以如在此所公开的，实现基于活性四环素的前体化合物的取代，以形成取代的四环素化合物。基于RT的前体化合物的实例包括衍生自本领域己知的四环素化合物族的衍生物。未加以限制，这样的四环素化合物族包括米诺环素、多西环素和山环素。“基于米诺环素的前体化合物”打算包括具有米诺环素的核心结构的化合物，它因为在7位存在二甲基氨基，而在6位缺少甲基和羟基和在5位缺少羟基而不同于四环素的核心结构。为了阐述的目的，以下显示基于米诺环素的前体化合物的核心结构 应该理解基于米诺环素的前体化合物，例如在除5和6以外的位置上可以被取代、未取代或衍生化(derivatized)。例如，在核心结构的其它位置例如8位可以被取代或未取代且其它的位置可以被取代或衍生化，例如2-位酰氨基。适宜的取代基包括诸如氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、羧基、甲酰胺基、羧酸酯(carboxy ester)、烷氧基羰基、芳氧基羰基、碳环或杂环基团的部分和它们的组合。本领域技术人员将意识到其它的取代基。另外，上式中R可表示非甲基的基团，例如低级烷基如乙基、丙基等。基于活性米诺环素的前体化合物包括(但不限于)基于9-重氮米诺环素的化合物，基于9-碘代米诺环素的化合物、基于9-溴代米诺环素的化合物和基于9-氯代米诺环素的化合物。“基于多西环素的前体化合物”打算包括具有多西环素的核心结构的化合物，所述化合物因用氢取代6位羟基和用羟基取代5位的氢而不同于四环素的核心结构。为了说明的目的，以下显示基于多西环素的前体化合物的核心结构 应理解基于多西环素的前体化合物，例如在7、8和/或9位上可以被取代、未取代或衍生化。例如，在核心结构的其它位置例如8位可以被取代或未取代且其它的位置可以被取代或衍生化的，例如5-位羟基或2-位酰氨基。适宜的取代基包括诸如氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、羧基、甲酰胺基、羧酸酯、烷氧基羰基、芳氧基羰基、碳环或杂环基团的部分和它们的组合。本领域技术人员将意识到其它的取代基。另外，上式中R可表示非甲基的基团，例如低级烷基如乙基、丙基等。基于活性多西环素的前体化合物包括(但不限于)7-和/或9-重氮多西环素的化合物，7-和/或9-碘代多西环素的化合物、7-和/或9-溴代多西环素的化合物和7-和/或9-氯代多西环素的化合物。“基于山环素的前体化合物”打算包括具有山环素的核心结构的化合物，所述化合物因用氢取代甲基和用氢取代6位的羟基而不同于四环素的核心结构。为了说明的目的，以下显示基于山环素的前体化合物的核心结构 应理解基于山环素的前体化合物可以在例如7、8和/或9位上被取代、未取代或衍生化。例如，在核心结构的其它位置例如8位可以被取代或未取代且其它的位置可以被取代或衍生化，例如2-位酰氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备取代四环素化合物的方法，该方法包括在形成由所述有机取代基取代的四环素化合物的条件下，使包含基于活性四环素的前体化合物和形成活性化学中间体的过渡金属催化剂的活性四环素化学复合物（ｃｏｍｐｌｅｘ）与活性有机取代基前体接触。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：ML内尔森，G伦尼，DJ科扎，
申请(专利权)人：塔夫茨大学信托人，
类型：发明
国别省市：US[美国]