作为CETP抑制剂的4-羧基氨基-2-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉结晶制造技术

本发明专利技术公开了式（Ⅰ）的ＣＥＴＰ抑制剂的结晶形式、制备该结晶的方法、使用该结晶的方法以及含有该结晶的药物组合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,2,3,4－四氢喹啉结晶的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、含有该抑制剂的药物组合物以及该抑制剂用于在某些哺乳动物(即，在其血浆中含有CEPT的哺乳动物)、包括人中升高某些血浆脂类、包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇的水平和降低某些其它的血浆脂类、例如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇和甘油三酯的水平从而治疗由低水平的HDL胆固醇和/或高水平的LDL-胆固醇和甘油三酯引起的疾病、例如动脉粥样硬化和心血管疾病的用途。更具体地讲，本专利技术涉及CETP抑制剂的结晶、含有这些结晶的药物组合物、制备这些结晶的方法以及用该结晶治疗动脉粥样硬化、肥胖和相关疾病和/或病症的方法。动脉粥样硬化以及相关的冠状动脉疾病(CAD)是工业化国家的主要死因。尽管尝试改变第二危险因素(吸烟、肥胖、缺乏锻炼)和通过饮食调整和药物疗法来治疗血脂异常，但冠心病(CHD)仍然是美国最常见的死亡原因，其中，心血管疾病占所有死因的44％，其中的53％与动脉粥样硬化性冠心病有关。已证实发生该病症的危险性与某些血浆脂类水平密切相关。尽管升高的LDL-胆固醇可能是最为公认的血脂异常形式，但它决不是唯一与脂类有关的引起CHD的重要因素。HDL-胆固醇低也是CHD的危险因素(Gordon，D.J.等“高密度脂蛋白胆固醇和心血管疾病”，Circulation，(1989)，798-15)。高的LDL-胆固醇和甘油三酯水平与发生心血管疾病的危险性是正相关的，而高的HDL-胆固醇水平与发生心血管疾病的危险性呈负相关。因此，血脂异常不是CHD的单一的危险特征，而是可能包括一个或多种脂类的偏离。在控制这些疾病所依赖的血浆水平的诸多因素中，胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性影响着所有三种因素。该存在于多种动物、包括人中的70,000道尔顿的血浆糖蛋白的作用是在脂蛋白颗粒之间转移胆固醇酯和甘油三酯，包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒。CETP活性的净的结果是降低HDL胆固醇和增加LDL胆固醇。据信这种对脂蛋白分布型的影响是致动脉粥样硬化的，特别是在其脂类分布型构成了增加的CHD危险性的个体中。目前还不存在完全令人满意的HDL升高疗法。烟酸可以明显增加HDL，但有严重的耐受性问题，从而降低了依从性。氯贝特类和HMG CoA还原酶抑制剂仅能一定程度地升高HDL-C(～10-12％)。因此，仍非常需要可以明显升高血浆HDL水平的耐受性良好的药物，从而逆转或延缓动脉粥样硬化的进程。共同转让的美国申请序列号09/391,152(1999年9月7日申请，专利技术名称为4-羧基氨基-2-取代的-1，2，3，4-四氢喹啉，其公开的内容引入本文作为参考)涉及如下通式的化合物 具体地讲，公开了化合物4--2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。因此，虽然有多种抗动脉粥样硬化的疗法，但在该领域仍然需要并且仍在寻找其它疗法。专利技术概述本专利技术涉及式I的结晶 或者，以上式I的结晶可以命名为4--2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。另一方面，本专利技术涉及式I的无水结晶。另一方面，本专利技术涉及具有附图说明图1所示的X-射线粉末衍射图形的相应的无水结晶。另一方面，本专利技术涉及式I的乙醇化物结晶。另一方面，本专利技术涉及具有图2所示的X-射线粉末衍射图形的相应的乙醇化物结晶。优选的剂量是约0.01至100mg/kg/天式I的结晶。特别优选的剂量是约0.1至10mg/kg/天式I的结晶。在本文的以下方法、药物组合物、联合形式以及药盒中，所涉及的均是式I的结晶。尽管可以理解，如果结晶是在溶液中，结晶形式是不存在的(与例如干燥的片剂形式相反)，但以下方法、药物组合物、联合形式和药盒包括了使用所述结晶的方法或用所述结晶所形成的制剂(例如，施用含有结晶的油溶液的明胶胶囊)。本专利技术的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类，可以是男性或女性)中治疗动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖或内毒素血症的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖或内毒素血症治疗量的式I结晶。本专利技术的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用动脉粥样硬化治疗量的式I结晶。本专利技术的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗外周血管疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用外周血管疾病治疗量的式I结晶。本专利技术的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗血脂异常的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用血脂异常治疗量的式I结晶。本专利技术的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗高β脂蛋白血症的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用高β脂蛋白血症治疗量的式I结晶。本专利技术的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗低α脂蛋白血症的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用低α脂蛋白血症治疗量的式I结晶。本专利技术的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗高胆固醇血症的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用高胆固醇血症治疗量的式I结晶。本专利技术的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗高甘油三酯血症的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用高甘油三酯血症治疗量的式I结晶。本专利技术的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗家族性高胆固醇血症的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用家族性高胆固醇血症治疗量的式I结晶。本专利技术的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗心血管疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用心血管疾病治疗量的式I结晶。本专利技术的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗心绞痛的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用心绞痛治疗量的式I结晶。本专利技术的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗局部缺血的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用局部缺血性疾病治疗量的式I结晶。本专利技术的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗心脏局部缺血的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用心脏局部缺血治疗量的式I结晶。本专利技术的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗中风的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用中风治疗量的式I结晶。本专利技术的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗心肌梗塞的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用心肌梗塞治疗量的式I结晶。本专利技术的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗再灌注损伤的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用再灌注损伤治疗量的式I结晶。本专利技术的另一方面涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗血管成形术再狭窄的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用血管成形术再狭窄本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物的结晶形式＊＊＊ Ⅰ。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJM艾伦，TA阿普勒顿，LR布罗斯特穆，DL逖克尼尔，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]