4-吡啶基-N-酰基-L-苯丙氨酸制造技术

本发明专利技术公开了式（Ｉ）的化合物，其中Ｒ＃－［１］－Ｒ＃－［７］如申请中所定义，其具有作为ＶＣＡＭ－１与表达ＶＬＡ－４的细胞间结合的抑制剂活性，因此其用于治疗涉及ＶＣＡＭ－１与表达ＶＬＡ－４的细胞结合的病症和／或损伤，如慢性炎性疾病。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为免疫球蛋白(Ig)超基因家族中一员的血管细胞附着分子-1(VCAM-1)在活化的但不是静止的内皮上表达。整联蛋白VLA-4(α4β1)，其可在许多类型的细胞包括循环淋巴细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞、和单核细胞上表达，但其不能在嗜中性粒细胞上表达，它是VCAM-1的主要受体。VCAM-1或VLA-4的抗体在体内可以阻止这些单核白细胞以及黑素瘤细胞附着到活性内皮上。在几种炎症动物模型中，这两种蛋白中任意一种的抗体能有效抑制白细胞浸润和防止组织损伤。已表明抗-VLA-4单克隆抗体能阻断佐剂诱导的关节炎中的T-细胞迁出，防止哮喘模型中嗜曙红细胞累积和支气管收缩，在实验性自身免疫性脑炎(EAE)中减少麻痹和抑制单核细胞和淋巴细胞浸润。已表明抗-VCAM-1单克隆抗体能延长心脏同种移植存活时间。最近的研究表明抗-VLA-4mAbs可以防止非肥胖型糖尿病小鼠地胰岛炎和糖尿病，明显减轻结肠炎的棉顶绢毛猴(cotton-top tamarin)模型中的炎症。进一步表明VCAM在炎症性肠病的TNB/乙醇大鼠模型中的炎性结肠组织的内皮细胞上表达(Gastroenterology 1999，116，874-883)。因此，能抑制含有α4的整联蛋白与VCAM-1间相互作用的化合物可以用作用于慢性炎性疾病如类类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、哮喘、和炎性肠病(IBD)的治疗药物。本专利技术的化合物具有该作用。在本文中使用的术语“卤素”是指四个卤素原子氯、溴、氟和碘中的任何一个，优选溴、氟和氯。术语“低级烷基”，单独或结合的，指含有最多6个碳原子(C1-C6)的直链或支链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基等等。术语“取代的低级烷基”是指被独立选自下组的一个或多个基团取代的上述定义的低级烷基环烷基，硝基，芳氧基，芳基，羟基，卤素，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氨基或一-或二-低级烷基氨基。取代的低级烷基的例子包括2-羟基乙基、3-氧代丁基、氰基甲基和2-硝基丙基。尽管本专利技术在R3和R5位具体涉及取代的低级烷基三氟甲基，但在这些位置也考虑五氟乙基。该情况同样适用于R22和R23。术语“环烷基”(或低级环烷基)指未取代的或取代的3-至7-元碳环(carbacyclic ring)。用于本专利技术的取代基为羟基，卤素，氰基，低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷基，芳酰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，芳基，杂芳基和一-或二-低级烷基取代的氨基。术语＂低级烯基＂是指具有在两个相邻的碳原子间的双键的具有2-10个碳原子的亚烷基(alkylene group)。术语＂低级烷氧基＂是指含有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等。术语＂低级烷硫基＂是指低级烷基通过二价硫原子键合到分子的其余部分上，例如，甲基巯基或异丙基巯基。术语＂低级烷基亚磺酰基＂是指上述定义的低级烷基通过亚磺酰基的硫原子键合到分子的其余部分上。术语＂低级烷基磺酰基＂是指上述定义的低级烷基通过磺酰基的硫原子键合到分子的其余部分上。术语＂芳基＂是指一-或二-环芳基，如苯基或萘基，其是未取代的或被常规的取代基取代。优选的取代基为低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，羟基，羟基烷氧基，卤素，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氰基，硝基，全氟低级烷基，烷酰基，芳酰基，芳基炔基，低级炔基和低级烷酰基氨基。可以用于本专利技术的芳基的例子有苯基，对-甲苯基，对-甲氧基苯基，对-氯苯基，间-羟基苯基，间-甲基硫苯基，2-甲基-5-硝基苯基，2，6-二氯苯基，1-萘基等。术语＂芳基烷基＂是指前述定义的低级烷基中的一个或多个氢原子被本文定义的芳基或杂芳基取代。任何常规的芳烷基可以用于本专利技术，如苄基等。术语＂杂芳基＂是指未取代的或取代的含有1、2、3或4个杂原子(独立为N、S或O)的5-或6-元单环芳香杂环或9-或10-元双环芳香杂环。杂芳基环的例子为吡啶，苯并咪唑，吲哚，咪唑，噻吩，异喹啉，喹啉等。上述定义的＂芳基＂的取代基包括在杂芳基的定义中。术语＂低级烷氧基羰基＂是指通过羰基键合的低级烷氧基。烷氧基羰基的例子有乙氧基羰基等。术语＂低级烷基羰基氧基＂是指通过氧原子键合的低级烷基羰基氧基，例如乙酰氧基。它与术语＂酰基氧基＂的定义相同。术语＂低级烷酰基＂是指通过羰基键合的低级烷基，其在含义上包括上述定义的基团，如乙酰基、丙酰基等。术语＂全氟低级烷酰基＂是指通过羰基键合到分子的其余部分上的全氟低级烷基(所有的氢被氟取代的取代低级烷基，优选三氟甲基或五氟乙基)。术语＂全氟低级烷酰基氨基＂是指通过氨基键合到分子的其余部分上的全氟低级烷酰基。术语＂低级烷基羰基氨基＂是指通过氮原子键合到分子的其余部分上的低级烷基羰基，如乙酰基氨基。术语＂低级烷基氨基羰基＂是指通过羰基键合键合到分子的其余部分上的低级烷基氨基。术语＂芳基氨基羰基＂是指键合到进一步通过羰基键合到分子的其余部分上的氨基上的芳基。术语＂芳酰基＂是指通过羰基键合到分子的其余部分上的单或双环芳基或杂芳基。芳酰基的例子有苯甲酰基，3-氰基苯甲酰基，2-萘甲酰基，烟酰基等。可药用的盐是本领域公知的那些，考虑到化合物的化学性质可以通过常规方法制备。酸性化合物可药用盐的例子有碱金属盐或碱土金属盐，如钠、钾、钙、镁、碱性胺或碱性氨基酸、铵或烷基铵盐。本专利技术化合物特别适合的盐是钠盐，例如其中R6为H时。通过用氢氧化钠处理酸，可以很容易地获得本专利技术任何酸的钠盐。对于碱性化合物，例子有无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸和对-甲苯磺酸。本专利技术包括式I化合物 及其可药用的盐。本专利技术还包括含有它们的组合物，它们作为治疗某些疾病的药物的用途，以及用于制备它们的方法和中间体。按照本专利技术，R1为如下述的基团Y-1、Y-2或Y-3Y-1为下式的基团 其中R22和R23独立为氢，低级烷基，低级烷氧基，环烷基，芳基，芳基烷基，硝基，氰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级烷酰基，卤素，或全氟低级烷基，并且R22和R23中至少一个不为氢，R24为氢，低级烷基，低级烷氧基，芳基，硝基，氰基，低级烷基磺酰基，或卤素；Y-2为式Y-2的基团，其为通过碳原子键合到酰胺羰基上的五或六元芳香杂环，其中所述环含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子，所述环的一个或两个原子被低级烷基，环烷基，卤素，氰基，全氟低级烷基，或芳基独立取代，并且至少一个所述取代原子与键合到酰胺羰基上的碳原子相邻。Y-3为下式的3-7元环 其中R25为低级烷基，未取代的或氟取代的低级烯基，或式R26-(CH2)e-的基团，R26为芳基，杂芳基，叠氮基，氰基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，低级烷酰基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚磺酰基，全氟低级烷酰基，硝基，或R26为式-NR28R29的基团，其中R28为氢或低级烷基，R29为氢，低级烷基，低级烷氧基羰基，低级烷酰基，芳酰基，全氟低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，或R28和R29与本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物，或其可药用的盐： ＊＊＊ 其中Ｒ↑［１］为式Ｙ－１的基团： ＊＊＊ Ｙ－１ 其中Ｒ↓［２２］和Ｒ↓［２３］独立为氢，低级烷基，低级烷氧基，环烷基，芳基，芳基烷基，硝基，氰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级烷酰基，卤素或全氟低级烷基，并且Ｒ↓［２２］和Ｒ↓［２３］中至少一个不为氢，Ｒ↓［２４］为氢，低级烷基，低级烷氧基，芳基，硝基，氰基，低级烷基磺酰基，或卤素； Ｒ↑［１］为式Ｙ－２的基团，其为通过碳原子键合到酰胺羰基上的五或六元芳香杂环，其中所述环含有一个、两个或三个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子，所述环的一个或两个原子被低级烷基，环烷基，卤素，氰基，全氟低级烷基，或芳基独立取代，并且至少一个所述取代原子与键合到酰胺羰基上的碳原子相邻；或 Ｒ↑［１］为式Ｙ－３的基团，其为下式的３－７元环： ＊＊＊ Ｙ－３ 其中Ｒ↓［２５］为低级烷基，未取代的或氟取代的低级烯基，或式Ｒ↓［２６］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｅ］－的基团，Ｒ↓［２６］为芳基，杂芳基，叠氮基，氰基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，低级烷酰基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚磺酰基，全氟低级烷酰基，硝基，或Ｒ↑［２６］为式－ＮＲ↓［２８］Ｒ↓［２９］的基团，其中Ｒ↓［２８］为氢或低级烷基，Ｒ↓［２９］为氢，低级烷基，低级烷氧基羰基，低级烷酰基，芳酰基，全氟低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨基羰基，芳基氨基羰基；或Ｒ↓［２８］和Ｒ↓［２９］与连接的氮原子一起形成４、５或６元饱和杂环，并且所述环任选含有一个另外选自Ｏ、Ｓ和Ｎ－Ｒ↓［４０］的杂原子； Ｑ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｆ］Ｏ－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｆ］Ｓ－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｆ］Ｎ（Ｒ↓［２７］）－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｆ］－， Ｒ↓［２７］为Ｈ，低级烷基，芳基，低级烷酰基，芳酰基或低级烷氧基羰基， Ｒ↓［４０］为Ｈ，低级烷基，芳基，低级烷酰基，芳酰基或低级烷氧基羰基，环中的碳原子为未取代的或被低级烷基或卤素取代， ｅ为０至４的整数，ｆ为０至３的整数； Ｒ↓［２］为氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳基，或芳基低级烷基； Ｒ↓［３］为氢，卤素，低级烷基，三氟甲基或芳基； Ｒ↓［４］为氢，卤素，低级烷基，或芳基； Ｒ↓［５］为氢，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，或ＯＨ； Ｒ↓［６］为氢，低级烷基，低级烷基羰基氧基低级烷基； 或...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：格拉尔德刘易斯卡普兰，阿奇尤塔罗西杜瑞，吉斐逊赖特蒂勒比，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]