一种可提高枸橼酸铁溶解度的精制方法技术

本发明专利技术涉及一种可提高枸橼酸铁溶解度的精制方法，包括：将枸橼酸铁用水溶解使成枸橼酸铁水溶液；在枸橼酸铁水溶液中加入溶剂直至有沉淀产生，所述溶剂可与水互溶或者部分溶解，但枸橼酸铁不能溶解其中，其选自醇、酮、腈、烷烃、醚、酯中任一或其组合；干燥；该方法生产的枸橼酸铁呈疏松多孔状，极易溶解，且含有的结晶水数目明确，在实际使用中可达到准确定量的效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种枸橼酸铁的制备(精制)方法，具体地说，是，该方法生产的枸橼酸铁呈疏松多孔状，极易溶解，且含有的结晶水数目明确，在实际使用中可达到准确定量的效果。
技术介绍
枸橼酸铁又称柠檬酸铁，是一种已应用多年的化工产品，其为结构不确定的络合物，据文献记载合成枸橼酸铁的方法是以柠檬酸和氢氧化铁为原料，将柠檬酸加入氢氧化铁中，以低于60℃的温度加热，蒸发至浆状，涂布于玻璃板上，低温干燥至形成小薄片，剥离即得。这种常规的枸橼酸铁产品只能称为是粗制枸橼酸铁，呈紫褐色薄鳞片状，多年沿用下来的这种制备枸橼酸铁方法应该说有很大的随意性，只要求最终产品中以枸橼酸铁为主，对于制备过程的各条件参数和最终产品的性能没有非常明确的要求，导致产品可以溶解于水但不易快速溶解(溶解速度很慢，粒径小于100μm的，1小时以内溶解量极少，)，而枸橼酸铁的很好的药用价值及制药行业对原料的特殊要求，目前市售的即使是药用级的枸橼酸铁原料也无法满足现有需求，致使枸橼酸铁在使用时势必影响到药剂质量和作用功效，因为其溶出的速率与粉碎的粒径大小有关，因此制剂时为了得到合适的溶出，目前的做法是使用5μ或更小粒径的微粉，这样带来生产和使用时极大的不便和浪费。总之，由于缺少一种有效的制备、精制枸橼酸铁的方法，制约了枸橼酸铁制剂的工业化生产，也影响了枸橼酸铁在医药领域中的应用。
技术实现思路
本专利技术正是基于枸橼酸铁的医药产业的需要，提出了一种可有效提高枸橼酸铁溶解度的精制方法，满足了产品的药用需求，并使之可以直接制成枸橼酸铁制剂，极大地方便了枸橼酸铁的使用。本专利技术的目的在于提供，借助该方法调节固体成品的松密度，以制成不同密度的固体枸橼酸铁，因为得到的产品内部有极为微细的空隙，具有很大的表面积，因此极易被水溶解，解决了枸橼酸铁药用溶解度小的难题。本专利技术提供了，包括将枸橼酸铁用水溶解使成枸橼酸铁水溶液；在枸橼酸铁水溶液中加入溶剂直至有沉淀产生，所述溶剂选自醇、酮、腈、烷烃、醚、酯中任一或其组合，该溶剂可与水互溶或者部分溶解，但与枸橼酸铁不溶；干燥。本专利技术的方法所精制得到的枸橼酸铁呈疏松多孔状，极易溶解，且含有的结晶水数目明确，在实际使用中可达到准确定量的效果。其中上述水的用量至少为枸橼酸铁重量的10％，优选水(g)∶枸橼酸铁(g)为1∶3～1∶10；溶剂的量(体积)至少为水(体积)的0.1倍，优选水(ml)∶溶剂(ml)为1∶0.1～2；所采用的溶剂浓度优选为10％～100％，更优选50％～75％；枸橼酸铁(g)、水(ml)和溶剂(ml)的比例最优选为1.5～2∶1∶1。本专利技术所述的精制方法，其中醇为六个碳以下的醇类或其任意组合，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇；酮为丙酮、丁酮或其组合；腈为乙腈；烷烃选自八个碳以下的烷烃或其任意组合，如正己烷、环己烷、正戊烷；醚为乙醚、异丙醚、石油醚或其任意组合；酯为甲酸乙酯、乙酸乙酯或其组合。在本专利技术的方法中，所述的用水溶解优选为加热溶解，温度40℃-120℃；干燥为公知的干燥方式，一般为0-150℃的烘烤或喷雾干燥或真空干燥。枸橼酸铁一般成红褐色透明薄片和棕色粉末，其水溶液成酸性，不易溶于冷水，但当水水温升高则会缓慢溶解，长久搅拌增加溶解；另一方面，枸橼酸铁不溶于乙醇等一些短碳链的极性有机溶剂。本专利技术的申请人基于枸橼酸铁的这些性质，提出了一种不同于常规过程的精制方法，该精制过程包括了使用水对枸橼酸铁进行混合加热溶解，再在枸橼酸铁的水溶液中加入可与水互溶，但与枸橼酸铁不溶的溶剂，例如醇或酮，使溶液成为混悬液，并且瞬间结晶，然后在一定的条件下干燥，用醇或酮溶剂的蒸发挥散带走水份，使干燥后的固体枸橼酸铁结构疏松，形成网状结构的混合物，达到产品速溶的效果。大量的实验结果证明，用水先溶解再用醇或酮溶剂处理枸橼酸铁水溶液使之混悬，是一种有效的提高固体枸橼酸铁溶解度的精制方法，可使固体产物在1分钟内完全溶解。本专利技术还提供一种枸橼酸铁，采用上述方法精制制得，其含有0-6个结晶水，优选含有2-5个结晶水。本专利技术得到的枸橼酸铁为棕黄色或浅棕紫色疏松多孔固体颗粒或不规则微球(市售枸橼酸铁为棕褐色鳞片状结晶或粉末)，其含有的结晶水的数目与制备过程中的工艺参数的选择有关，例如，在以水溶解再加乙醇混悬的工艺中，如果20-40℃干燥，得到的产品含有约5个结晶水，40-70℃干燥，得到的产品约含有4～5个结晶水，70-90℃干燥，得到的产品约含有3～4个结晶水(例如可以是3.5)，90-110℃干燥，得到的产品大约含有2～3个结晶水，110-150℃干燥，产品大约含有1～3个结晶水，本专利技术中所采用的干燥可以是任何干燥方式，例如蒸干、喷雾或冷冻干燥等。本专利技术试图通过工艺控制结晶水数目，是为了可以在制剂和药用的时候准确定量，以此克服现有技术存在的剂量模糊的问题。本专利技术所述精制方法得到的枸橼酸铁产品，显著的特点是溶解度的改善，例如，室温测试其溶解度，实验条件为100mg枸橼酸铁置于2ml纯水中，结果市售的枸橼酸铁，粒径＜100μm，1小时内极少溶解；市售的超微粉枸橼酸铁，粒径≈5μm，1小时内大部分溶解；本专利技术得到的枸橼酸铁，粒径≈1000μm，10分钟内完全溶解；本专利技术的枸橼酸铁，粒径＜100μm，1分钟内完全溶解。在本专利技术优选实施方式的示例是将3L水(优选纯水)加热到90℃，再将枸橼酸铁5.5kg缓缓加入，陆续溶解避免过速形成局部块状物，直至固体枸橼酸铁完全溶解，将溶解后的枸橼酸铁(粘稠液体，优选搅拌至冷)缓慢注入大约3L醇溶液(95％乙醇)，继续搅拌，移入至容器中(例如不锈钢浅盘)，厚度优选1-2厘米，置于烘箱，温度40-70℃(优选约65℃)烘干即可。经过测定，干燥后的枸橼酸铁称量得5.35Kg，收率97％。本专利技术的精制方法中用到的溶解用水是依据形成流体的不同粘稠度来决定其用量，一般达到可以流动即可；枸橼酸铁一旦溶于水中形成络盐就不易析出，且无特定的溶解度，在精制时须以水溶解，水的用量以流动性来决定，只要形成粘稠的流动状态的液体(包括溶液或者稠膏状粘稠液体)即可，优选为恰好是液体凝固边缘的稠膏状液体，例如在50％(g/ml)浓度时可以适应大部分的操作，但是在滚筒式制片和喷雾制粒时浓度还要适当调节；本专利技术用到的与枸橼酸铁不溶的溶剂的使用量，则依所需要产品颗粒的松密度和溶解度来决定，至少是可以使溶液产生沉淀的量为基本量，一般为水的体积的0.1～2倍，也可以是稠膏体积的0.1～2倍，优选0.7～1.2倍，以乙醇为例，当用量为1.2倍以上，结晶的效果没有成线性增长，当用量为2倍以上，稠膏变稀，增加蒸发的成本，因此最优选0.8倍。同样以乙醇为例，在水(ml)-枸橼酸铁(g)为1∶1的溶液中，加入与水等量(1∶1)的乙醇，即有沉淀产生；所述与枸橼酸铁不溶的溶剂例如醇(乙醇)或酮或酯等，在本专利技术中所起的作用是，由水将不溶溶剂渗透到粘稠液体的枸橼酸铁微观构架中，当其和水一起蒸发离去后即可留下微观孔隙，也就是说，不溶溶剂被水带到固体结构中，占有了一定的空间，从流体到固体之间因为没有明显的相界，因此不会在凝固成固体的瞬间被析出，等到固体形成后再加热时，不溶溶剂挥发留下分子与分子之间的空隙，给未来的水分子铺好无数的毛细管孔道，加入不溶溶剂产生了膨化的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可提高枸橼酸铁溶解度的精制方法，包括：（１）将枸橼酸铁用水溶解使成枸橼酸铁水溶液；（２）在枸橼酸铁水溶液中加入溶剂直至有沉淀产生，所述溶剂选自醇、酮、腈、烷烃、醚、酯中任一或其组合；（３）干燥。

【技术特征摘要】
1.一种可提高枸橼酸铁溶解度的精制方法，包括(1)将枸橼酸铁用水溶解使成枸橼酸铁水溶液；(2)在枸橼酸铁水溶液中加入溶剂直至有沉淀产生，所述溶剂选自醇、酮、腈、烷烃、醚、酯中任一或其组合；(3)干燥。2.权利要求1所述的精制方法，其中所采用的溶剂的浓度至少为10％。3.权利要求1所述的精制方法，其中水的用量至少为枸橼酸铁的10％，溶剂的容积用量至少为水的容积的0.1倍。4.权利要求1所述的精制方法，其中醇为六个碳以下的醇类或其组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏荣仁，
申请(专利权)人：苏荣仁，
类型：发明
国别省市：US[]