一种治疗物质成瘾的方法技术

本发明专利技术涉及用于物质成瘾的治疗方法，该方法包括给予μ－阿片样受体拮抗剂和属于长期持久的或缓释形式的钙通道阻断剂组成的联合用药物的步骤，所述的钙通道阻断剂选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平；本发明专利技术还涉及用于该治疗方法的联合用药物和组合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般涉及治疗方法及其适合于该方法的联合用药物和组合物。本专利技术特别涉及用于包括酒精和阿片成瘾在内的物质滥用的治疗方法。物质成瘾包括对诸如酒精、海洛因、吗啡、美沙酮、烟碱、苯丙胺类、可卡因或大麻这样特定物质无法抵抗和无法控制的身体或精神上的成瘾且可以对成瘾者和公众造成巨大的社会和财物花费。在许多情况中，不使用药物或精神疗法的附助疗法对所述物质脱瘾可能导致急性身体和精神疾病。使用诸如精神疗法、行为改变或某些其它药物这样的方法治疗物质成瘾的尝试仅有有限的成功，其中许多成瘾者复发成慢性使用。众所周知强力和长效竞争性和特异性CNSμ、δ、κ-阿片样受体拮抗剂纳曲酮用于对阿片制剂快速解毒，但该方法具有风险性。由于酒精的慢性成瘾作用看起来也是主要直接在CNS阿片样受体上或通过释放内源性阿片制剂而间接介导，所以还将每日纳曲酮的长期疗法成功地用于预防解毒的阿片制剂和酒精成瘾者的成瘾和复发。然而，纳曲酮在单独给药时不会长期有效地治疗这些疾病，使之在3-12个月内频繁发生复发的慢性阿片制剂或酒精成瘾和依赖。目前已经发现使用μ-阿片样受体拮抗剂(μORA)和属于长效或缓释形式的钙通道阻断剂(CCB)的联合疗法可以有效地治疗物质滥用并可以提供对诸如阿片制剂、乙醇(酒精)和其它成瘾药物这样的物质的成瘾或复发成慢性依赖的较长期的缓解或治愈或减轻作用。因此，本专利技术在第一个方面中提供了一种治疗受治疗者物质成瘾的方法，该方法包括对所述受治疗者给予由(i)μ-阿片样受体拮抗剂和(ii)属于长效或缓释形式的钙通道阻断剂组成的联合用药物的步骤，所述的钙通道阻断剂选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平组成的组。由于不希望本专利技术受到理论限制，所以认为诸如纳曲酮与选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平的CCB的联合用药物的优点如下中缘(mesolimbic)系统看起来是主要涉及通常被人滥用的下列类型的主要依赖性药物中每一种的成瘾潜在性的脑响应区域。例如1.诸如海洛因、可卡因和吗啡这样的阿片制剂和诸如哌替啶和美沙酮这样的衍生物。美沙酮因其极长的半衰期而也通常合法地被指定为减少或预防使用诸如海洛因这样的违禁阿片制剂的有帮助的控制的选择。2.镇静剂-催眠药乙醇、巴比土酸盐戊巴比妥和司可巴比妥以及苯并二氮类替马西泮、地西泮和氟硝西泮。3.精神刺激剂苯丙胺和可卡因；和4.化学上不同的药物烟碱、大麻和phenyclidene。看起来这些药物中的每一种均通过促进在中缘(mesolimbic)伏核(NAC)内起作用的兴奋性CNS神经递质多巴胺(DA)从中脑腹侧被盖区(VTA)中释放而在人体中产生其成瘾响应的欣快感。中缘(mesolimbic)兴奋性多巴胺能神经递质系统来源于VTA，它可使其传出多巴胺分泌性神经末梢投射到功能相关的NAC。认为上述列举的滥用药物的成瘾作用主要起因于在VTA和NAC中发生的下列情况。使用吗啡作为实例，这些情况包括如下4种主要CNS神经递质系统(突触前抑制性γ-氨基丁酸能系统、突触前抑制性阿片能系统、钙依赖性兴奋性多巴胺能系统和钙依赖性谷氨酸能系统)的功能整合的作用，它们每一种均居留在VTA中(i)在正常条件下，阿片能和多巴胺能系统仅表现出生理学活性，前者在作用于μ阿片样受体的内源性阿片样神经递质β-内啡肽的控制下，而后者在该系统的紧张抑制性控制下。将γ-氨基丁酸能拮抗剂(antagonista)印防己毒素和比枯枯灵碱注入VTA可增加多巴胺能神经元的活性。(ii)VTA多巴胺能神经元不含阿片样受体且不会对阿片制剂直接产生响应。(iii)吗啡激活了可抑制紧张性抑制性γ-氨基丁酸能控制的作用(解除抑制)的抑制性阿片能系统。引起的吗啡唤起γ-氨基丁酸能抑制解除导致兴奋性多巴胺能系统激活，该系统可使NAC中DA的释放和作用增加，从而在人体中显示出欣快感的响应。通过将阿片样受体拮抗剂纳洛酮灌注入VTA/NAC来阻断这类DA释放和作用的增加，从而显示出阿片能系统的主要重要性。(iv)看起来上述其它主要的成瘾药物可通过主要作用于这些且在某些情况中可能还作用于从脑的其它部位传送到VTA的相关神经递质系统(例如谷氨酸能系统、胆碱能系统、5-羟色胺系统、神经肽能系统)而以类似方式产生其响应作用。一方面长效非特异性μ、δ、κ-阿片样受体拮抗剂纳曲酮、而另一方面CCB的维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平均通过对主要功能整合的VTA神经递质系统中的不同神经递质成分的不同机理而起作用。纳曲酮强力阻断VTAμ阿片样受体，由此防止吗啡激活抑制性阿片能系统。因此，纳曲酮恢复了γ-氨基丁酸能对NAC中DA释放和作用的抑制且由此终止了对吗啡引起的响应性精神愉快的维持。此外，纳曲酮迅速促成阿片制剂脱瘾综合征，这也可导致NAC中DA释放和作用的显著阻抑，同时在人体中伴随有与由κ阿片样配体(它也引起啮齿动物中NAC中的DA释放和作用的抑制)产生的急性有害作用类似的烦躁不安和焦虑。由于纳曲酮也是一种相关CNSδ和κ阿片样受体的强力阻断剂，所以它可类似地阻断δ和κ阿片样受体调节的可导致阿片制剂、乙醇和相关成瘾过程的情况。另一方面，看起来维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平可通过阻断VTA-和NAC-响应电压控制的突触前和突触后L-型钙通道来防止阿片制剂、乙醇和其它成瘾药物的响应作用。这类阻滞会抑制吗啡引起的DA从VTA中的钙依赖性突触前释放和NAC中释放的DA的突触后响应作用。对药物诱发的响应或加强的成瘾通过对阿片制剂、乙醇或相关成瘾药物的慢性依赖性的解毒作用而引起。成瘾可以在这类药物的脱瘾过程中或之后发生且至少部分可以预示DA在NAC中短暂的最适度以下的释放和作用，直至它们恢复至生理水平为止。因此，成瘾可以包括1.由阿片制剂、乙醇和相关成瘾药物诱发的成瘾药物脱瘾引起的DA在NAC中释放和作用的阻抑；2.NAC中成瘾药物脱瘾诱发的局部强啡肽调节的抑制性κ阿片样受体在NAC中的作用，这还可减少DA在NAC中的释放和作用，并产生相关的烦躁不安和有害作用。这种情况还倾向于促进成瘾。3.看作是与VTA/NAC中控制性兴奋性多巴胺能递质系统进行功能整合的包含谷氨酸能、γ-氨基丁酸能、5-羟色胺能、多巴胺能自身抑制和阿片能和非阿片能神经肽神经递质系统的相关成瘾药物。4.VTA、NAC和诸如扁桃体、海马和内侧额叶前皮层这样脑响应系统的功能相关成分中成瘾药物响应性钙依赖性机制。从最新临床住院病人试点研究的结果看来这可能是涉及选择的CCB-引起的对依赖于阿片制剂、乙醇、苯丙胺、替马西泮或大麻的慢性成瘾者的解毒作用。看起来纳曲酮以及维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平作用于相同关键功能整合的VTA/NAC多神经递质系统，所述多神经递质系统主要涉及介导一般滥用的主要成瘾药物的响应和不良反应，这些药物尽管一方面是纳曲酮而另一方面是CCBs维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平均通过涉及这种相同系统的不同成分的不同机理起作用。目前提出了本专利技术的联合用药物可以在预防性控制成瘾和/或使长期依赖于阿片制剂或乙醇或其它本文所述成瘾药物的解毒成瘾者消退方面显示出有利的附加或协同作用，看起来它们各自涉及相似的与钙相关的CNS过程。能够长期阻断脑中μ-阿片样受体的任意化合物可以用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗受治疗者物质成瘾的方法，该方法包括对所述受治疗者给予由（ｉ）μ－阿片样受体拮抗剂和（ｉｉ）属于长效或缓释形式的钙通道阻断剂组成的联合用药物的步骤，所述的钙通道阻断剂选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平组成的组。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：艾伯特舒尔曼，
申请(专利权)人：艾伯特舒尔曼，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]