药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包括奥卡西平的在对患者给药时不会显示出食物效应的口服剂型。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包含奥卡西平的制剂。奥卡西平(10，11-二氢-10-氧-5H-二苯并(b，f)氮杂-5-甲酰亚胺)是治疗惊厥的首选活性剂。药物物质的生物利用度和生物等效性取决于其诸如溶解性和药动学特性、例如吸收部位、速率和程度这样的理化特性。此外，已知食物会诱发胃肠(GI)道的生理学特性发生改变。这些改变尤其可以导致胃排空延缓、刺激胆汁流动和pH改变。食物还可以改变腔代谢并以物理方式或化学方式与药物物质发生相互作用。因此，并不令人意外的是食物可以影响药物物质的生物利用度。食物的作用是复杂的，难以预测且取决于例如膳食的性质，例如营养物的含量、液体体积、所含热量和温度。可以理解的是就给定药物物质而言，仅在排空测试后可以测定食物效应的存在。如果药物物质的生物利用度随患者是处于进食还是处于禁食状态的不同而不同，那么是不理想的。这种情况至少不利于不得不相对进食而制定服药时间的患者。然而，这种情况可能与类似于奥卡西平这样的抗惊厥药具有特别的关系，如果例如因患者进食而造成剂量不一致，那么可能产生例如癫痫发作这样的不利后果。就奥卡西平而言，它是一种在水性介质、例如模拟的胃液中溶解性极低的中性分子，一旦将其溶解，那么它基本上可以被完全吸收并且可以将其以相对较大的剂量给药(例如300-600mg奥卡西平)。人们预计与食物摄取相关的奥卡西平在GI道中保留时间的增加和胆盐在GI道中浓度的增加这两种情况均可以起到有助于溶解且由此影响生物利用度的作用。上述观点得到了下列事实的支持，即目前市售的奥卡西平制剂使用提醒注意食物效应且特别指定了与膳食相关的给药方法的标记来销售、例如使用应在膳食过程中或膳食后与液体一起服用的标记规定来销售。因此，令人意外的是，发现可将奥卡西平的口服剂型对患者施用，而不考虑患者的情况，即无论患者是处于进食还是禁食状态。因此，本专利技术在一个方面中提供了包含奥卡西平的口服剂型，其对患者给药时不会显示出食物效应。本专利技术的口服剂型显示出具有超过目前市售制剂的显著优点，即它们对患者的使用而言更方便和/或安全。因此，本专利技术在另一个方面中提供了一种包装制品，它包括如上文所定义的口服剂型和使用说明书，所述的说明书规定该口服剂型可以由已经进食或处于禁食状态下的患者以同样方式服用。更具体地说，本专利技术提供了一种包括与书面形式的说明书一起包装的奥卡西平的口服剂型，所述的说明书规定可以将该口服剂型以同样方式与或不与食物一起服用。本文所用的术语″食物效应″用以指奥卡西平在进食状态下的生物利用度不同于其在禁食状态下的生物利用度。可以按照本领域中众所周知的方法，通过获取曲线下的面积(AUC)和/或Cmax测定值来对存在或不存在的食物效应进行定量。一般来说，通过对定时的生物液体进行取样，并将奥卡西平(或其活性药剂)的血清浓度对时间作图来获得AUC测定值和Cmax测定值。获得的数值代表从整个患者群体中的受试者中取得的大量数值，由此将它们表示为在整个患者群体中表示的平均值。通过比较平均AUC和/或Cmax的数值，可以确定奥卡西平是否表现出了食物效应。可以便利地对足够数量的健康志愿者进行食物效应研究，所述的数量应足以产生适合于进行统计学评价的足量数据。优选受试者的数量不应低于12位。为了研究食物对奥卡西平制剂生物利用度的影响，可以使用本领域中公知的任意方便的研究设计，例如随机化、平衡单剂量、两次处理、两期、两阶段(Sequence)交叉设计。可以使用例如来自Cary NorthCarolina的SAS学院的软件SAS PROC GLM进行分析。定量地说，如果进食和禁食治疗的平均比(基于log转化数据的总体几何平均值)，置信区间(CI)为90％，落入AUC为0.8-1.25的区间或Cmax为0.7-1.43的区间，那么认为奥卡西平不显示出食物效应。因此，本专利技术提供了本专利技术的口服剂型的用途，其中包括奥卡西平的所述口服剂型在单剂给药后具有0.8-1.25的AUC进食/禁食比，或在单剂给药后具有0.7-1.43的Cmax进食/禁食比。通过应用本专利技术的教导，获得了对接受奥卡西平疗法的个体患者以及个体之间实现吸收/生物利用度水平提供变化减小的口服剂型。因此，本专利技术在一个方面中提供了一种在口服奥卡西平疗法过程中减少用于患者的奥卡西平的生物利用度水平在受试者体内的可变性的方法，所述的方法包括口服给予一种包括奥卡西平的口服剂型的步骤，该口服剂型在进食或禁食状态下(例如在任意时间)不加区分地对患者给药时不会显示出食物效应。可以方便地将″进食″的受试者看作是在接受标准FDA认可的高脂肪膳食前已经禁食至少10小时的受试者。然后可以在用餐完毕后不久、例如在用餐完毕后的5分钟内用水服用奥卡西平。应优选在接受奥卡西平后的一段时间期限(例如4小时)内不进食，不过，在接受奥卡西平后(例如接受奥卡西平后2小时)允许饮少量的水。″禁食的″受试者可以在禁食至少10小时后方便地接受用水服用奥卡西平的方案。此后，可以优选在例如4小时的时间期限内不进食，不过，在接受奥卡西平后(例如接受奥卡西平后2小时)可以饮少量的水。上文称作的标准FDA高脂肪膳食可以包括预计因在GI道中存在食物而可产生最大程度的紊乱的任意膳食。所述的高脂肪膳食一般可以在脂肪中包括其50％的热量值。有代表性的实例可以是2个奶油煎蛋、2条腌肉、2片加黄油的烤面包、4盎司油炸马铃薯和8盎司奶。本专利技术的口服剂型在摄取时可快速崩解以便使奥卡西平快速溶解。此后奥卡西平在一段时间期限内溶解，从而不会产生食物效应。就含有奥卡西平的口服剂型而言不存在食物效应的原因可能部分是药物物质本身的特性，但也可能部分是制剂的情况所导致的，例如药物物质的质量、例如药物颗粒的大小、颗粒大小分布等和/或赋形剂的性质和质量和/或例如所述口服剂型的制备方法这样的加工因素。为了确保每批生产的本专利技术口服剂型在特性方面保持一致，需要拥有便于测定的参数。在这方面，申请人已经发现了就奥卡西平的口服剂型而言一定浓度C体外/体内溶出率的相关性。因此，体外溶解数据可能是生产的口服剂型的质量的重要控制指标。因此，正如通过下述溶解试验所测定的，本专利技术优选的口服剂型在30分钟后在体外显示出溶解率不低于70％溶解，在60分钟后溶解率不低于80％溶解。因此，本专利技术在另一个方面中提供了本专利技术口服剂型的用途，其中该口服剂型在30分钟后显示出奥卡西平体外溶解率不低于70％溶解。奥卡西平一旦溶解后可被快速且几乎完全地吸收。此外，与奥卡西平的吸收和代谢相比，体内溶解较快。可以理解的是体外溶解数据不仅是确保质量的可靠措施，而且可以判断含有奥卡西平制剂的生物利用度特性，例如可以将具有一定体外溶解曲线分布的制剂看作不显示出食物效应。本专利技术特别优选的制剂在30分钟后显示出体外溶解率至少为90％溶解。可以按照基于美国药典国家处方集(The National Formulary)18(1995)的1791-1792页上所列的搅拌试验法的溶解试验方法测定体外溶解率，将其适当改变，使得溶解介质是十二烷基硫酸钠(SDS)的水溶液，优选其浓度为0.3-1.0％十二烷基硫酸钠的900ml水溶液。可以通过用于溶解试验的片剂大小来测定SDS的浓度，因此，就150mg片剂而言，可以使用0.3％SDS；就3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括与书面形式的说明书一起包装的奥卡西平的口服剂型，所述的说明书规定可以将该口服剂型以同样的方式与或不与食物一起服用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S朗，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]