口服有效的弹性蛋白酶抑制剂邻磺酰苯甲酰亚胺衍生物制造技术

通式（Ｉ）的口服有效的化合物及其盐、溶剂化物和水合物，其中Ｒ＃＋［１］是甲基、乙基或２－吗啉代－乙基，Ｒ＃＋［２］是１－哌啶基、吗啉代或４－甲基－哌嗪基，ｎ是２或３。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可以用作弹性蛋白酶类型地酶抑制剂、例如人白细胞弹性蛋白酶抑制剂的通式(I)的口服有效的化合物；其盐、该化合物或其盐的溶剂化物、水合物；本专利技术还涉及含有这些化合物的药物制剂、通式(I)化合物的用途、通式(I)化合物的制备方法以及用于制备通式(I)化合物的通式(III)的新中间体。从文献中可以了解到，有许多种类的化合物具有弹性蛋白酶、尤其是各种人白细胞弹性蛋白酶抑制活性。这些种类的化合物是，例如肽基三氟甲基-酮衍生物、7-二溴-头孢烷衍生物或苯并异噻唑酮衍生物。在欧洲专利申请号626378和483928以及J.Med.Chem.38(23)4687-4692(1995)中公开了多种具有体外人白细胞弹性蛋白酶抑制作用的1，2-苯并异噻唑-(1H)-3-酮衍生物。这些化合物的典型例子是2-(3-氯-4-氧代-4H-吡啶并嘧啶-2-基)-氧基甲基-4-异丙基-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑(1H)-3-酮-1，1-二氧化物(EP-0626378A实施例4D.)和2-嘧啶-2-基]-氧基甲基-4-异丙基-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-(1H)-3-酮-1，1-二氧化物(EP-0626378A实施例9E)，但是，在上述文献以及现有技术的其它参考文献中均没有提到这些化合物的口服活性。我们致力于寻找一种新的弹性蛋白酶抑制分子，其对弹性蛋白酶、特别是人白细胞弹性蛋白酶类型的酶显示很高的口服抑制活性，并显示良好的稳定性、在体外和体内的长效作用、高选择性、良好的吸收性和良好的药物化学、物理化学性质，这使得它们成为药物开发的良好的候选药物。我们发现，在2-(4-氧代-4H-吡啶并嘧啶-2-基)氧基甲基-4-异丙基-6-取代的-1，2-苯并异噻唑-(1H)-3-酮1，1-二氧化物结构的情况下，如果在吡啶并嘧啶部分的9位引入特定的取代基并在苯并异噻唑部分的6位引入甲氧基、乙氧基或2-吗啉代-乙氧基，我们可以获得具有非常明显的口服活性并且具有多种所需特性的新的酶抑制剂。因此，本专利技术涉及通式(I)的化合物及其盐、溶剂化物，包括水合物，其中R1表示甲基、乙基或2-吗啉代-乙基；R2表示1-哌啶基、吗啉代或4-甲基-1-哌嗪基；n是2或3。溶剂化物是指通式(I)化合物的溶剂化物或通式(I)化合物的盐的溶剂化物。通式(I)化合物的成盐对象可以是任何可药用的有机或无机化合物，例如外消旋或旋光的有机化合物琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸以及无机化合物盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸或硫酸。特别优选的代表性的通式(I)化合物含有甲氧基或2-吗啉代-乙基作为取代基R1，含有1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或吗啉代基团作为R2，并且n是2或3。本专利技术的另一个目的是制备通式(I)化合物的方法，该方法包括，将通式(II)的化合物(其中R1的含义与以上给出的相同，X表示卤原子)与通式(III)的化合物(其中R2和n的含义与以上给出的相同)反应，如需要，将形成的通式(I)的化合物(其中R1、R2和n的含义与以上给出的相同)转化成它们的盐或者从它们的盐中释放出来。通式(II)和通式(III)化合物的反应优选在有机溶剂例如二甲基甲酰胺中、在酸结合试剂的存在下、优选在有机或无机碱例如例如三乙胺的存在下在室温或高于室温的温度下进行。卤原子可以是氟、氯、溴或碘原子。通式(II)的已知化合物和通式(III)的新化合物可以通过已知方法从可以购买到的化合物制备。通过将2-氨基-3-羟基吡啶(Biochem J.46，506-508页(1950))与1-(2-卤代-乙基)哌啶或1-(3-卤代-丙基)吗啉或2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙醇反应可以制得适宜的3-取代的吡啶。卤代衍生物与2-氨基-3-羟基吡啶的反应在水-有机溶剂混合物中、优选在相转移催化剂的存在下进行。取代的醇通过Mitsunobu-反应与2-氨基-3-羟基吡啶偶联(Organic Reactions/D.Hughes编/42卷，335-656页，John Wileyand Sons，New，York 1992)。将形成的2-氨基-3-取代的-吡啶与丙二酸的活泼酯、例如它的二-2，4，6-三氯苯酯(Monatsch.Chem.89 S 143-153(1958))反应，反应优选在升高的温度下、选择性地在磷酰氯的存在下进行，得到2-羟基-9-取代的-4-氧代-4H-吡啶并嘧啶，即通式(III)的新化合物(其中R2和n的含义与以上给出的相同)，这是本专利技术的另一个目的。通式(II)的化合物(其中R1的含义与以上给出的相同，X表示卤原子，优选氯或溴原子)通过按照与欧洲专利申请号626378A1实施例1(b)或483928A1实施例5I所述类似的方法制备4-异丙基-6-甲氧基-或4-异丙基-6-乙氧基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(J.Med.Chem.38(23)，4687-4692页(1995)，Synlett，1994年11月，933-934页))然后将其转化成适宜的2-氯甲基或2-溴甲基衍生物制得。2，4-二氯-苯甲酰氧基-甲基衍生物按照欧洲专利申请号483928A1的实施例1A的方法制备。2，4-二氯-苯甲酰氧基-甲基衍生物还可以转化成2-卤代乙基衍生物。EP-483928A1的实施例lAW中记载的2-(2，4-二氯-苯甲酰氧基-甲基)-4-异丙基-6-羟基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物的6-羟基可以转化成杂芳基烷氧基。本专利技术的另一个目的是含有通式(I)化合物和/或其盐、溶剂化物、水合物的药物组合物，该药物组合物优选是用于口服给药的产品，但本专利技术也包括吸入或胃肠外的产品。以上药物产品可以是固体或液体，例如片剂、胶囊、溶液剂、混悬剂或乳剂。优选固体药物产品形式，特别是片剂和胶囊。以上药物产品优选采用制药工业常用的赋形剂和工艺来制备。本专利技术通式(I)的化合物可用来治疗其形成与弹性蛋白酶的释放、高浓度和蛋白水解活性有关的疾病。例如炎性肠疾病(过敏性肠疾病、肠易激性综合征、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎)、肺动脉高血压、幼儿支气管-肺发育异常、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、膀胱炎、囊性纤维变性、急性胰腺炎、肝炎、免疫复合物介导的III型免疫学炎症(红斑狼疮、Goodpasture综合征、慢性肝炎、牙槽炎)、皮炎、牛皮癣、酒渣鼻、结节性脉管炎、IV型免疫学炎症反应(例如在结核病、麻风、利什曼病、芽生菌病、血吸虫病的过程中)、肾小球性肾炎、痛风性关节炎、多发性硬化、哮喘性支气管炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、α-抗胰蛋白酶缺乏、慢性支气管炎、肺气肿(包括新生儿肺气肿)、由嗜中性粒细胞引起的肺炎、外科介入术、脓毒症、创伤、急性炎症、感染、DIC综合征、心肌梗塞、类风湿性关节炎和癌症。由白细胞释放的白细胞蛋白水解酶例如弹性蛋白酶在由局部缺血事件后出现的再灌注所引起的各种组织损伤的发展中也起重要作用。因此，本专利技术通式(I)的化合物可以在预防、治疗和恢复由局部缺血事件后出现的再灌注所引起的组织损伤中具有重要作用。本专利技术的另一个目的是通式(I)的化合物在治疗上述疾病中的用途。在本说明书中所引用的所有出版物、包括但不仅限于专利和专利申请本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物、其盐、溶剂化物和水合物－其中Ｒ↑［１］是甲基、乙基或２－吗啉代－乙基；Ｒ↑［２］是１－哌啶基、吗啉代或４－甲基－哌嗪基；ｎ是２或３。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P阿兰伊，S巴托里，S德斯拉，I赫迈兹，Z卡普，F勒瓦，E米库斯，M帕斯卡尔，LT纳吉，B斯莫诺特，K厄班萨伯，M瓦加，L瓦斯瓦林德布里茨，
申请(专利权)人：萨诺费合成实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]