4＇-酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有全新结构的４′－酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物及其制备方法，还涉及它们在抗肿瘤领域的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有全新结构的4′-酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物及其制备方法，还涉及它们在抗肿瘤领域的用途。
技术介绍
白藜芦醇(3，4′，5-三羟基二苯乙烯)是早期发现的存在于葡萄等食物之中的植物抗毒素，这种具有二苯乙烯母核的化合物后来发现具有预防心脏病，抑制血小板凝聚，调控脂质和脂蛋白代谢，抗氧化及对肿瘤的治疗等作用(Philippe deMedina，Robert Casper，Jean-Francüois Savouret，et.al.J.Med.Chem.2005，48，287-291；Marinella Roberti，Daniela Pizzirani，Daniele Simoni，et al.J. Med.Chem.2003，46，3546-3554；A Gosslau，M Chen，Ci-T Ho，KY Chen.British Journal ofCancer 2005，92，513-521)。近年来，以白藜芦醇为先导化合物或以二苯乙烯为母核已设计合成得到了一系列具有重要生理活性的二苯乙烯化合物，这类化合物通过局部外用或全身给药均表现出对良性、恶性肿瘤的预防和治疗作用。M.Cushman等人曾报道具有二苯乙烯母核的E-3，4，5-三甲氧基-4′-氨基二苯乙烯表现出抗肿瘤活性(Mark Cushman，Dhanapalan Nagarathnam，D.Gopal，et al.J.Med.Chem.1991，34，2579-2588)，同篇文献报道当这个化合物的4′-氨基上两个氢原子被甲基取代后抗肿瘤活性大幅度增强，这可能是氨基上氢被甲基取代后改变了化合物的分配系数，使生物利用度增加的结果。考虑到给氨基上引入酰基也可能会增加其脂溶性改变其分配系数，本专利技术以4′-胺基二苯乙烯的烷氧基衍生物为原料，通过给这类化合物的4′-氨基上引入酰基得到了一系列4′-酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物。当对这些新化合物进行抗肿瘤活性研究时，专利技术人发现新的衍生物表现出与E-3，4，5-三甲氧基-4′-氨基二苯乙烯相当的抗肿瘤活性，但其对正常细胞的毒副作用却明显地低于E-3，4，5-三甲氧基-4′-氨基二苯乙烯和阳性对照物紫杉醇。这说明本专利技术所得到的4′-酰胺基二苯乙烯的烷氧基衍生物是一类毒副作用更低的新抗癌物质。-->
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一系列4’-酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物。本专利技术的另一个目的在于提供这些4’-酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物的制备方法。本专利技术的再一个目的在于提供以4’-酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物为活性成分的药物组合物。本专利技术的还一个目的在于提供这些4’-酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物在抗肿瘤领域中的用途。本专利技术提供具有结构式如下所示的二苯乙烯类新化合物：其中R1、R2、R3可以相同或不同，为H原子或C1-C10的烷氧基，且R1、R2、R3其中两个不能同时为H原子，其中C1-C10的烷氧基可以是直链、支链或环状的烷氧基；优选R1、R2、R3相同，为C1～C10的烷氧基，或；R1、R2相同，为C1～C10的烷氧基，R3为H；更优选R1、R2、R3相同且均为甲氧基，或；R1、R2相同且均为甲氧基，R3为H。R为结构式如下的基团：其中R4为C1～C9的烷基最优选如下的化合物：1.E-3，4，5-三甲氧基-4′-乙酰胺基-1，2-二苯乙烯(A)2.E-3，4，5-三甲氧基-4′-丙酰胺基-1，2-二苯乙烯(B)3.E-3，4-二甲氧基-4′-壬酰胺基-1，2-二苯乙烯(C)-->4.E-3，4，5-三甲氧基-4′-壬酰胺基-1，2-二苯乙烯(D)上述二苯乙烯衍生物可按如下方法制备：本专利技术以4′-胺基二苯乙烯的烷氧基衍生物为原料，分别与C2～C10的羧酸、酸酐或酰卤进行反应，合成得到了在4′-位为C2～C10的酰胺基二苯乙烯类的新化合物。其化学反应式如下：反应所用的4′-氨基二苯乙烯的烷氧基衍生物中R1、R2、R3可以相同或不同，为H原子或C1～C10的烷氧基，且R1、R2、R3中两个不同时为H原子，其中C1～C10的烷氧基可以是直链、支链或环状的烷氧基；优选R1、R2、R3相同，为C1～C10的烷氧基，或R1、R2相同，为C1～C10的烷氧基，R3为H；更优选R1、R2、R3相同且均为甲氧基，或R1、R2相同且均为甲氧基，R3为H；X为卤素，如氯、溴或碘。反应中所用的酰基化试剂可以是C2～C10的酸酐、羧酸或酰卤(如酰氯、酰溴或酰碘)，反应条件可以按公知的反应条件进行。本专利技术得到的4’-酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物可以与药物可接受的载体制备成为药物组合物，所述的组合物包括口服药物组合物、注射药物组合物和局部给药药物组合物。动物实验显示，本专利技术得到的4’-酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物在表现出优良的抗肿瘤活性的同时，相比于已有的4’-氨基二苯乙烯烷氧基衍生物具有更低的细胞毒性。这些结果预示着本专利技术的4’-酰胺基二苯乙烯烷氧基衍生物将在抗肿瘤领域具有良好的应用前景。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细说明，但本专利技术不限于这些实施例。实施例中所用的E-3，4，5-三甲氧基-4′-氨基-1，2-二苯乙烯、E-3，4-二甲氧基-4′--->氨基-1，2-二苯乙烯分别以3，4，5-三甲氧基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛及对硝基甲苯为原料合成，具体合成方法参考中国专利技术专利CN 1539805A，其它所用试剂均为分析纯。化合物结构确定所用的核磁共振仪为BrukerAM-300超导核磁共振仪，TMS作为内标；红外光谱采用Nicolet 170SX FT-IR红外光谱仪测定；熔点采用WRS-113数字熔点测定仪测定(熔点未进行校正)；元素分析在Vario ELIII元素分析仪(德国元素分析系统公司)上进行测定。实施例1：E-3，4，5-三甲氧基-4′-乙酰胺基-1，2-二苯乙烯(A)在50mL三颈烧瓶中加入0.85mL浓盐酸，20mL水，2.85gE-3，4，5-三甲氧基-4′-氨基-1，2-二苯乙烯，1.2mL乙酸酐，0.89g乙酸钠，搅拌下反应半小时，抽滤得固体粗产品。将粗产品在无水乙醇中重结晶得白色疏松固体2.63g，产率80.4％，m.p：189～191℃。1HNMR(300MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：2.08(s，3H，-CH3)，3.74(s，3H，-OCH3)，3.87(s，6H，-OCH3)，6.90(s，2H，2，6-Ar-H)，7.11(d，J＝16.2Hz，1H，-CH＝CH-)，7.14(d，J＝16.2Hz，1H，-CH＝CH-)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H，3`，5`-Ar-H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H，2`，6`-Ar-H)。13C NMR(75MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：168.1(s，C＝O)，153.7(s)，138.9(s)，138.3(s)，133.4(s)，132.6(s)，127.5(d，-CH＝CH-)，127.3(d，-CH＝CH-)，126.7(d)，119.2(d)，104.0(d)，59.7(q，-OCH3)，55.6(q，-OCH3)，23.3(q，-NHCOCH3)。IRvKBrmaxcm-1：3289(NH)，1658本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式如下的化合物：　　　　＊＊＊　　　　其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］可以相同或不同，为Ｈ原子或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］的烷氧基，且Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］其中两个不能同时为Ｈ原子，其中Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］的烷氧基可以是直链、支链或环状的烷氧基；　　　　Ｒ为结构式如下的基团：　　　　＊＊＊　　　　其中Ｒ↓［４］为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［９］的烷基。

【技术特征摘要】
1.结构式如下的化合物：其中R1、R2、R3可以相同或不同，为H原子或C1～C10的烷氧基，且R1、R2、R3其中两个不能同时为H原子，其中C1～C10的烷氧基可以是直链、支链或环状的烷氧基；R为结构式如下的基团：其中R4为C1～C9的烷基。2.权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3相同，为C1～C10的烷氧基，或R1、R2相同，为C1～C10的烷氧基，R3为H。3.权利要求1所述的化合物，R1、R2、R3相同且均为甲氧基，或R1、R2相同且均为甲氧基，R3为H。4.权利要求1所述的化合物，具体为：a.E-3，4，5-三甲氧基-4′-乙酰胺基二苯乙烯(A)；b.E-3，4，5-三甲氧基-4′-丙酰胺基二苯乙烯(B)；c.E-3，4-二甲氧基-4′-壬酰胺基二苯乙烯(C)；d.E-3，4，5-三甲氧基-4′-壬酰胺基二苯乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：张喜全，顾红梅，徐宏江，付辉，李宝林，郭键，赖宜天，王伟，
申请(专利权)人：江苏正大天晴药业股份有限公司，陕西师范大学，
类型：发明
国别省市：32[]