含有过氧化物衍生物的双分子,该分子的合成和治疗应用制造技术

本发明专利技术涉及由产物与显示出抗疟活性的分子残基偶联所形成的双分子，包括胺、酰胺、磺酰胺、羧基、醚或硫醚官能团的１个或２个Ｃ１－Ｃ５亚烷基链在两个分子链、连接于４－８节的环状过氧化物的多环结构之间提供键接，并涉及它们与可药用酸的加合盐。本发明专利技术可用作具有抗疟活性的药物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,该分子的合成和治疗应用的制作方法
本专利技术涉及，它特别显示出抗疟活性，该分子的合成和治疗应用。疟疾是世界上主要传染性致死原因当中的一种，并且每年影响着100到200百万人。近年来观察到的该疾病的显著增长应归因于几个因素，其中包括-载体，即疟蚊属，它们变得更加耐通常廉价的杀虫剂，如DDT(三氯-1，1，1-二(对-氯-苯基)-2，2-乙烷的缩写)；-在高危地区中的人口增长，和，主要地，-镰状疟原虫(关系到疾病的致死病因的寄生虫)的许多株系对于常用药品例如氯喹和甲氟喹的耐受性。青蒿素1，2-从黄蒿中提取的高效抗疟疾剂-的发现引起了人们对于包括桥过氧(endoperoxide)官能团3，4的分子(象青蒿素)的注意。青蒿素和它的一些半合成衍生物，如蒿甲醚和青蒿琥酯，已被证明对于耐药性镰状疟原虫株系有非常高的活性。然而，这些天然化合物的主要的缺点表现为高成本和不确定的供应。所以，将评价那些合成抗疟化合物的益处，它们能够以低成本获得并提供与青蒿素类似的作用机理，对于血液和/或寄生虫蛋白质的烷基化作用。本专利技术人对此类化合物的研究导致开发出新的合成策略，这是以能够在寄生虫体内有效积累和发挥象青蒿素一样的作用的化合物的使用为基础的。本专利技术人已观察到，在具有抗疟性质的化合物和过氧化物型衍生物之间形成共价键将提供偶联的产物，它在穿透能力和各成分对于耐氯喹株系的活性之间有协同效果并通常对大范围的寄生虫有高效力。所以，本专利技术涉及以偶联产物形式存在的双分子，它显示出特殊的抗疟活性，尤其对于镰状疟原虫。本专利技术还涉及此类分子的合成方法，包括有限的步骤，利用价格便宜的产品，因此容易在工业规模上实施。本专利技术还涉及此类分子的生物学应用，特别是为了开发医用产品对于它们的抗疟性质的使用。根据本专利技术的双分子特征在于它们由符合通式I的偶联产物组成 其中-A表示具有抗疟活性的分子的残基，-Y1和Y2，可以相同或不同，表示C1-C5线性或支化亚烷基链，如果适当，可含有一个或多个胺，酰胺，磺酰胺，羧基，羟基，醚或硫醚基团，如果合适，该C1-C5亚烷基链被C1-C5烷基取代，Y1或Y2中任一个有可能不存在，-U是胺，酰胺，磺酰胺，羧基，醚或硫醚官能团，该官能团连接Y1和Y2，-Z1和Z2，可以相同或不同，表示饱和或不饱和，线性，支化或环状亚芳基或亚烷基，Z1或Z2中任何一个有可能不存在，或Z1+Z2一起表示包括交叉点碳Ci和Cj的多环结构，-R1和R2，可以相同或不同，表示氢原子或能够提高双分子的水溶性的官能团，后者理想地选自-COOH，-OH，-N(Ra，Rb)，其中Ra和Rb，可以相同或不同，表示氢原子或C1-C5烷基，-Rx和Ry形成了具有4-8个链节的环状过氧化物，Cj是该环状过氧化物的角(peak)中的一个，或-Rx或Ry是具有4-8个链节的环状过氧化物，它包括在环状结构中的1或2个附加氧原子，和一个或多个取代基R3，可以相同或不同，占据该环上任何分开的位置，至少一个表示卤素原子，-OH基团，-CF3基团，芳基，C1-C5烷基或烷氧基，-NO2基，另一个(些)取代基具有这些对应基团中的一个或是氢原子，如果合适，环状过氧化物的碳角(carbonated peaks)有可能被一个或多个与R3同样定义的取代基所取代，两个相邻取代基有可能形成具有5-6个链节的、饱和或不饱和的环状结构，如果合适，在任何位置上被一个或多个取代基R3取代，其它取代基Rx或Ry有可能是R3，以及它们与可药用的酸形成的加合盐。理想地，该残基A引导(drains)该偶联化合物在寄生虫体内，它然后对于血液和/或寄生虫蛋白质具有烷基化作用。在根据本专利技术的优选化合物族的衍生物中，A表示选自通式II的氨基喹啉或下面通式III的1，5-二氮杂萘的含氮杂环 其中-R3表示一个取代基或占据分开的位置的多个相同或不同取代基，至少一个表示卤素原子，-OH基，-CF3基，芳基，C1-C5烷基或烷氧基，-NO2基，另一个(些)取代基具有这些对应基团中的一个或是氢原子，-R4表示C1-C5的线性，支化或环状烷基，或氢原子。在根据本专利技术的另一个优选的化合物族中，A表示根据通式IV的基团R5-CHOH-(IV)其中R5表示芳基或含氮的杂环残基。R5的优选的对应基团是由9-菲基或4-喹啉基组成，可能被一个或多个R3基团取代。在另一个优选的化合物族中，A表示根据通式V的苯酚-2(氨基甲基)残基 其中R3，Ra和Rb如以上所定义。根据本专利技术的双分子的另一优选化合物族包括取代基A表示选自通式VI的氯胍(proguanil)衍生物 或通式VII的环氯胍中的双胍残基 其中R3如以上所定义。在另一个优选的化合物族中，A表示嘧啶的残基，尤其根据通式VIII 或通式IX的乙胺嘧啶(pyrimethamine)的残基 其中R3如以上所定义。在根据本专利技术的另一个优选的化合物族中，A表示根据通式X的吖啶残基 其中R3和R4如以上所定义。本专利技术涉及双分子，如以上定义的那些，尤其对应于以上提及的优选化合物族，其中Rx和Ry一起形成环状过氧化物。在这一类型的更特别优选的双分子当中，Rx和Ry表示被一个或多个取代基R3取代的三噁烷。在本专利技术的另一个优选实施方案(理想地使用前面的实施方案)中，Z1和Z2表示环己基或双环戊基。在另一个优选实施方案中，如果需要，可以使用前述实施方案中的至少一个，可以对Y1-U-Y2进行选择从而调节分子的水溶性以获得它的最佳活性。本专利技术还涉及以上所定义的分子的合成方法。这一方法包括A的反应活性衍生物与包括残基Rx和Ry的过氧化物衍生物的反应，从而在这些衍生物之间形成针对通式I所定义的连接。各种合成方法容易被本
中的那些技术人员通过使用传统技术所掌握。例如，对于过氧化物合成，有可能参见S.Patai，“The Chemistry of peroxides”，John Wiley and Sons Ltd，1983。以这种方式，为了制备包括三噁烷作为过氧化物和氨基喹啉作为衍生物A的双分子，通式XI的化合物 其中R3如以上所定义和“hal”表示卤素原子，与通式XII的二胺衍生物进行反应R4-NH-Y1-U1(XII)其中R4和Y1如以上所定义，U1表示-NH2基，得到根据通式XIII的化合物 其中R3，R4和Y1如以上所定义，b)根据以下通式XIV到XVII的衍生物在分子氧和感光剂存在下进行辐射 随后与二酮，如根据通式XVIII的1，4-环己二酮或根据通式XIX的cis-双环辛烷-3，7-二酮反应 得到根据通式XX的用酮官能化的三噁烷 其中Z1，Z2和R3如以上所定义，c)-根据通式XII I的衍生物与根据通式XX的三噁烷偶联，随后进行还原性胺化，如果合适，随后与可药用的酸反应，从而获得盐形式的偶联产物。步骤a理想地在搅拌下和在80℃到140℃的温度下进行。该二胺衍生物优选以5摩尔当量的比率使用。在冷却后，所获得的产物通过萃取回收，例如通过使用有机溶剂如二氯甲烷，然后，如果需要的话，进行处理以提纯。为了进行步骤b，在分子氧存在下进行最初烯烃的光敏氧化。光敏剂理想地是普通的试剂如四苯基紫菜碱(porphyrine)或孟加拉粉(Bengal pink)。所获得的过氧化物然后与二酮反应，优选以4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据本专利技术的双分子，其特征在于它们由符合通式（Ⅰ）的偶联产物组成： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 －Ａ表示具有抗疟活性的分子的残基， －Ｙ↓［１］和Ｙ↓［２］，可以相同或不同，表示Ｃ１－Ｃ５线性或支化亚烷基链，如果适当，可含有一个或多个胺，酰胺，磺酰胺，羧基，羟基，醚或硫醚基团，如果合适，该Ｃ１－Ｃ５亚烷基链被Ｃ１－Ｃ５烷基取代，Ｙ↓［１］或Ｙ↓［２］中任一个有可能不存在， －Ｕ是胺，酰胺，磺酰胺，羧基，醚或硫醚官能团，该官能团连接Ｙ↓［１］和Ｙ↓［２］， －Ｚ↓［１］和Ｚ↓［２］，可以相同或不同，表示饱和或不饱和，线性，支化或环状亚芳基或亚烷基，Ｚ↓［１］或Ｚ↓［２］中任何一个有可能不存在，或Ｚ↓［１］＋Ｚ↓［２］一起表示包括交叉点碳Ｃｉ和Ｃｊ的多环结构， －Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］，可以相同或不同，表示氢原子或能够提高双分子的水溶性的官能团，后者理想地选自－ＣＯＯＨ，－ＯＨ，－Ｎ（Ｒａ，Ｒｂ），其中Ｒａ和Ｒｂ，可以相同或不同，表示氢原子或Ｃ１－Ｃ５烷基， －Ｒｘ和Ｒｙ形成具有４－８个链节的环状过氧化物，它包括在环状结构中的１或２个附加氧原子，Ｃｊ是环状过氧化物的角中一个，或 －Ｒｘ或Ｒｙ是具有４－８个链节的环状过氧化物，它包括在环状结构中的１或２个附加氧原子，和一个或多个取代基Ｒ↓［３］，可以相同或不同，占据该环上任何分开的位置，至少一个表示卤素原子，－ＯＨ基团，－ＣＦ↓［３］基团，芳基，Ｃ１－Ｃ５烷基或烷氧基，－ＮＯ↓［２］基，另一个（些）取代基具有这些对应基团中的一个或是氢原子，如果合适，环状过氧化物的碳角有可能被一个多个与Ｒ↓［３］同样定义的取代基所取代，两个相邻取代基有可能形成具有５－６个链节的、饱和或不饱和的环状结构，如果合适，在任何位置上被一个或多个取代基Ｒ↓［３］取代，其它取代基Ｒｘ或Ｒｙ有可能是Ｒ↓［３］， 以及它们与可药用的酸形成的加合盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B米尼尔，A罗伯特，O迪奇卡巴雷特，F比诺伊特维卡尔，
申请(专利权)人：国家科研中心，
类型：发明
国别省市：FR[法国]