丙氨酸类化合物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供式（Ｉ）所示的丙氨酸类化合物或其盐：式（Ｉ）中，丙氨酸α位碳原子的构型为Ｒ或Ｓ型；Ｒ＃－［１］表示氢原子、可被取代的Ｃ＃－［１－６］烷基或可被取代的芳香环基或芳香杂环基；Ｒ＃－［２］表示氢原子或可被取代的Ｃ＃－［１－６］烷基。本发明专利技术还提供该类化合物或其盐的两种制备方法和该类化合物或其盐在制备抗ＩＩ型糖尿病药物上的应用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学和内分泌治疗学领域，具体涉及丙氨酸类化合物的合成及其在制备抗II型糖尿病药物中的用途。以上文献均全文引入本说明书作为参考。本专利技术的另一个目的是提供该类化合物及其盐的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供该类化合物及其盐在制备抗II型糖尿病药物上的应用。本专利技术提供具有如下式(I)结构的丙氨酸类化合物及其盐 式(I)中，丙氨酸α位碳原子的构型为R或S型；R1表示氢原子、可被取代的C1-6烷基或可被取代的芳香环基或芳香杂环基，例如 R2表示氢原子或可被取代的C1-6烷基。本专利技术还提供具有上述式(I)结构的丙氨酸类化合物及其盐的二种制备方法。第一种制备方法包括以下步骤(1)反式-4-异丙基环己烷甲酸N-羟基丁二酰亚胺酯(化合物A)与L-酪氨酸甲酯或D-酪氨酸甲酯在惰性溶剂中进行缩合反应得到2--3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(化合物B)；(2)化合物B与相应的杂环烷基醇或芳香醇进行Mitsunobu反应，再用无机碱水解得式(I)化合物，其中R1为 R2为H；或化合物B与相应的烷基卤化物在碱性条件下进行醚化反应，得到式(I)化合物，其中R1为 或CH3；R2为H；或化合物B水解，得到式(I)化合物，其中R1、R2均为H原子；(3)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。第二种制备方法包括以下步骤(1)化合物B与氨基受保护的2-甲基氨基乙醇缩合后去保护，再与过量2-氟吡啶回流缩合，然后用碱水解得到式(I)化合物，其中R1为 R2为H；(2)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。本专利技术进一步提供式(I)所示丙氨酸类化合物及其盐在制备抗II型糖尿病药物上的应用。下面对本专利技术进行详细描述。除非特别注明，本文所用的术语具有如下定义“C1-6烷基”表示含1-6个碳原子的饱和或不饱和、取代或非取代的直链、支链烷烃链，具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。这些基团中，以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等碳原子数为1-4个的烷基为佳，以甲基、乙基和丙基为更佳，以甲基、乙基为最佳。“芳基”表示芳香族烃基，以6-14个碳原子的芳基为佳，具体地为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更佳的为苯基或萘基，最佳的为苯基。“芳香杂环基”表示含有1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等。这些基团中，以噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基为佳，更佳的为噻吩基、噁唑基和异噁唑基。“可被取代的烷基”、“可被取代的芳基”和“可被取代的芳香杂环基”分别表示上述“烷基”、“芳基”和“芳香杂环基”可任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc的基团取代。“药学上可接受的盐”具体地可列举与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐，或与碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝等无机碱的盐，铵盐，甲胺盐，乙胺盐，乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐。本专利技术的式(I)所示丙氨酸类化合物及其盐按如下流程进行制备。流程I 例示N-羟基丁二酰亚胺，二环己基碳二亚胺；b.氯仿；c.R3-OH，三苯基膦，偶氮二羧酸二乙酯；或RX，K2CO3，DMF；d.1N氢氧化锂，四氢呋喃/甲醇(3∶1)。流程I的实施方式列举如下1.反式-4-异丙基环己烷甲酸(Shinkai H.J.Med.Chem.1989，32，1436-1441)与N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)及二环己基碳化二亚胺以(DCC)脱水得到反式-4-异丙基环己烷甲酸N-羟基丁二酰亚胺酯(化合物A)。化合物A与L-酪氨酸甲酯或D-酪氨酸甲酯在惰性溶剂如氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃中，于-10-50℃缩合反应0.1-72小时得到2--3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(化合物B)。最佳反应条件为在氯仿中于室温下反应24小时。化合物B和相应的杂环烷基醇或芳香醇进行Mitsunobu反应，再用无机碱水解得化合物1-8。Mitsunobu反应采用的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、氯仿、二氯甲烷等无水惰性溶剂，反应温度0-100℃，反应时间为0.1-3天。水解反应适合的无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等，水解温度-10-100℃，溶剂为四氢呋喃-甲醇按不同比例组成混合溶剂，或其他惰性溶剂如氯仿、二氯甲烷、苯和适合的醇如乙醇、丙醇、异丙醇等按不同比例组成混合溶剂。最佳水解条件为以四氢呋喃-甲醇(3∶1)为溶剂，在室温以氢氧化锂水解24小时。2.用相应的烷基卤化物在碱性条件下和化合物B进行醚化反应，得到化合物9-16。醚化反应合适的无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等，醚化温度-10-180℃，合适的溶剂为二甲基甲酰胺、DMSO、水等，反应时间为1-72小时。3.由化合物B直接水解得到化合物17-18。4.根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。流程II 例示a.三苯基膦，偶氮二羧酸二乙酯，2-(N-苄氧羰基-N-甲氨基)乙醇，四氢呋喃；b.三氟醋酸，二氯甲烷；c.2-氟吡啶，回流；d.1N氢氧化锂，四氢呋喃/甲醇(3∶1)。流程II的实施方式列举如下1.用与流程I相同的方法制得化合物B。2.将化合物B与叔丁氧羰基(Boc)保护的2-甲氨基乙醇缩合得(2S)-2--3-丙酸甲酯(化合物C)，缩合反应采用的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、氯仿、二氯甲烷等无水惰性溶剂，反应温度0-100℃，反应时间为0.1-3天。化合物C用三氟醋酸在-10-50℃下反应1-72小时脱去保护基得(2S)-2--3-丙酸甲酯(化合物D)，化合物D再与过量2-氟吡啶回流缩合得化合物19-20的前体酯，然后用碱水解得化合物19-20。水解反应适合的无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等，水解温度-10-100℃，溶剂为四氢呋喃-甲醇按不同比例组成混合溶剂，或其他惰性溶剂如氯仿、二氯甲烷、苯和适合的醇如乙醇、丙醇、异丙醇等按不同比例组成混合溶剂。最佳水解条件为以四氢呋喃-甲醇(3∶1)为溶剂，在室温以氢氧化锂水解24小时。3.根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。本专利技术的式(I)所示丙氨酸类化合物中，具有代表性的化合物如下(1)(2S)-2--3-苯基]丙酸；(2)(2S)-2--3-乙氧]苯基]丙酸(3)；(3)(2R)-2--3-苯基]丙酸(2)；(4)(2R)-2--3-乙氧]苯基]丙酸；(5)(2S本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如下式（Ⅰ）结构的丙氨酸类化合物或其盐：＊＊＊ （Ⅰ）式（Ⅰ）中，丙氨酸α位碳原子的构型为Ｒ或Ｓ型；Ｒ↓［１］表示氢原子、可被取代的Ｃ↓［１－６］烷基或选自如下基团的芳香环基或芳香杂环基：＊＊＊Ｒ↓［２］表示氢原子或可被取代的Ｃ↓［１－６］烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨玉社，汤磊，嵇汝运，陈凯先，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]